一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：1)將1?氯?2?脫氧?D?呋喃核糖、硝酸鈷、(R)?1,1’?聯(lián)?2?萘酚加入到DMF中，45～60℃攪拌混合1?2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1?氯?2?脫氧?D?呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，將2,4?雙三甲基硅基?S?三嗪加入步驟1)得到的混合物M中30?40℃攪拌反應(yīng)6?8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，稀鹽酸洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱。本發(fā)明的制備地西他濱的方法有效提高了β產(chǎn)物選擇性以及地西他濱的收率，為制備地西他濱提供了新的途徑。
【專利說明】
一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種抗癌藥物地西他濱的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 地西他濱(Decitabine)，化學(xué)名為4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3， 5-三嗪-2-( 1H)-酮，具體結(jié)構(gòu)如下式為
[0003] 地西他濱是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，由美國SuperGen公司研制，后來 改公司將全球研究、生產(chǎn)銷售開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給MGI藥品公司，2006年在美國被批準(zhǔn)用于治療骨 髓增生異常綜合癥(MDSK2012年9月，歐盟委員會批準(zhǔn)地西他濱用于新診原發(fā)性或繼發(fā)性 急性髓系白血病(AML)老年患者（多65歲）的治療。
[0004] 目前，關(guān)于地西他濱的合成方法研究較多，CN103739636B公開了一種合成地西他 濱的路線，盡管該工藝簡單、操作簡便，但是該方法還存在選擇性差，異構(gòu)體收率低的問 題，具體路線如下：
[0006]以及，CN101821278Β公開了一種地西他濱的制備方法，該方法以2-脫氧-D-呋喃核 糖為起始原料經(jīng)多步合成地西他濱，由于采用了催化劑，糖基和堿基直接反應(yīng)，但是，該方 法α異構(gòu)體更多(α:β彡3:2)，另外整體收率極低，只有15%左右。具體合成路線如下：
[0008]盡管地西他濱的合成方法自1964年就開始報(bào)道，但是仍然沒有一種選擇性好、收 率高的方法。因此，本領(lǐng)域仍需一種選擇性好并且收率高的合成地西他濱的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備地西他濱的方法中收率低并且β產(chǎn)物選擇性差 的缺陷，提供一種選擇性好并且收率高的的地西他濱的合成方法。
[0010] 發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、硝酸鈷、(R)-l，l'_聯(lián)-2-萘酚在DMF中混合能夠形成1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物，接下來進(jìn)行2,4_雙三甲基硅 基-S-三嗪親核，能夠很好的控制產(chǎn)品的構(gòu)型，從而提高β產(chǎn)物選擇性以及地西他濱的收率。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的 合成方法，該方法包括：
[0012] 1)將卜氯-2-脫氧-D-咲喃核糖、硝酸鈷、（R)-l，l'_聯(lián)-2-萘酚加入到DMF中，45~ 60°C攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物 的混合物Μ;
[0013] 2)在三乙胺存在下，將2，4_雙三甲基硅基-S-三嗪加入步驟1)得到的混合物Μ中 30-40°C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，稀鹽酸洗滌，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃 縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱。
[0014] 在本發(fā)明中，為了更好的形成配合物，提高親核選擇性，優(yōu)選情況下，1-氯-2-脫 氧-D-呋喃核糖與硝酸鈷、（R)-l，Γ -聯(lián)-2-萘酚的用量摩爾比為1:0.3~0.8:0.5~1。進(jìn)一 步優(yōu)選地，1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與硝酸鈷、(R)-l，Γ -聯(lián)-2-萘酚的用量摩爾比為1:0.6 ~0.8:0.5~0.6〇
[0015] 在步驟2)中，為了提高反應(yīng)的收率以及保護(hù)配合物的穩(wěn)定性，優(yōu)選地，2,4_雙三甲 基硅基-S-三嗪與1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比為1:1.05~1.2:1.5~2。
[0016] 為了避免空氣等對反應(yīng)得影響，進(jìn)一步提高反應(yīng)收率和效率，所述步驟1)的反應(yīng) 在在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>[0017] 在本發(fā)明中，還可以包括對上述方法得到的地西他濱進(jìn)行純化的步驟，所述純化 方法并沒有特別的限定，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行純化，例如在甲醇/乙醇中重結(jié)晶 或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等攪拌析出產(chǎn)物。
[0018] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0019] 本發(fā)明的方法制備的地西他濱，可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成各種所需晶體。
[0020] 本發(fā)明地西他濱的合成方法的具體路線如下：
[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備地西他濱的方法，采用生成配合物方式， 位地西他濱的制備提供了新的途徑，有效提高了β產(chǎn)物選擇性以及地西他濱的收率；以1- 氯_2_脫氧-D-咲喃核糖為起始原料，地西他濱收率最尚達(dá)到89%以上;該方法簡單易行，后 處理簡單。
[0023] 之所以取得上述的有益效果，從投料用量來看，發(fā)明人猜測硝酸鈷、（1〇-1，1'-聯(lián)_ 2_萘酚與兩分子的1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與形成的配合物，萘酚環(huán)占據(jù)了呋喃環(huán)α位的 部分空間，使得2，4-雙三甲基硅基-S-三嗪只能從β方向進(jìn)攻，從而完成了本發(fā)明。
[0024] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] -種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：
[0028] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-2-脫氧-0-呋喃核糖15.38(100111111 〇1)、硝酸鈷14.78 (60mmol)、（R)-l，r-聯(lián)-2-萘酚 15.7g(55mmol)加入到 150ml DMF中，60°C攪拌混合 1-2小 時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M;
[0029] 2)將三乙胺11.18(110!11111〇1)、2,4-雙三甲基硅基-3-三嗪51.28(200111111〇1)依次加 入步驟1)得到的混合物Μ中40°C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2M HC1洗滌三 次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱20.4g，收率為89.3%，純度99.57%。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] -種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：
[0032] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-2-脫氧-0-呋喃核糖15.38(100111111 〇1)、硝酸鈷17.18 (70mmol)、（R)-l，r-聯(lián)-2-萘酚 17.2g(60mmol)加入到 150ml DMF中，45°C攪拌混合 1-2小 時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M;
[0033] 2)在存在下，將三乙胺12. lg(120mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪38.5g (150mmol)依次加入步驟1)得到的混合物Μ中30-40 °C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲 烷萃取，2M HC1洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱20g，收率為 87.6%，純度99.49%。
[0034] 實(shí)施例3
[0035] -種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：
[0036] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-2-脫氧-0-呋喃核糖15.38(100111111 〇1)、硝酸鈷19.68 (80mmol)、（R)-l，l'_聯(lián)-2-萘酚 14.3g(50mmol)加入到 100ml DMF中，50°C攪拌混合 1-2小 時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M;
[0037] 2)在存在下，將三乙胺10.68(105!11111〇1)、2,4-雙三甲基硅基-3-三嗪38.58 (150mmo 1)依次加入步驟1)得到的混合物Μ中40 °C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃 取，2M HC1洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱20 . lg，收率為 88.1%，純度99.61%。
[0038] 實(shí)施例4
[0039] -種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：
[0040] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-2-脫氧-0-呋喃核糖15.38(100111111 〇1)、硝酸鈷7.38 (30mmol)、（R)-l，r-聯(lián)-2-萘酚28.6g(100mmol)加入到 150ml DMF中，60°C攪拌混合 1-2小 時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物Μ;
[0041 ] 2)在存在下，將三乙胺12. lg(120mmol)、2,4-雙三甲基硅基-s-三嗪51 .2g (200mmo 1)依次加入步驟1)得到的混合物Μ中30 °C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃 取，2M HC1洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱18.7g，收率為 82.2%，純度99.41%。
[0042] 實(shí)施例5
[0043] -種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，該方法包括：
[0044] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-氯-2-脫氧-0-呋喃核糖15.38(100111111 〇1)、硝酸鈷9.88 (40mmol)、（R)-l，r-聯(lián)-2-萘酚22.9g(80mmol)加入到 100ml DMF中，70°C攪拌混合 1-2小 時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M;
[0045] 2)在存在下，將三乙胺10.68(105!11111〇1)、2,4-雙三甲基硅基-3-三嗪38.5 8 (150mmol)依次加入步驟1)得到的混合物Μ中30-40 °C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲 烷萃取，2M HC1洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱18.4g，收率為 80.7%，純度99.40%。
[0046] 實(shí)施例6
[0047]如實(shí)施例1中的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸 鈷的用量為2.4g，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.7g，收率為68.9%，純度 99.28%〇
[0048] 實(shí)施例7
[0049] 如實(shí)施例1中的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，硝酸 鈷的用量為26.9g，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯20.2g，收率為88.7 %，純度 97.23%〇
[0050] 實(shí)施例8
[0051 ] 如實(shí)施例1中的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，（ΙΟΙ ， Γ -聯(lián)-2-萘酚的 用量為 2 . 8g ， 得地西他濱 2-氨基-噻唑-5-甲 酸乙酯 15 . 6g ， 收率為 68.6%，純度99.25%。
[0052] 對比例1
[0053]如實(shí)施例1的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩爾 量的硝酸銅替代硝酸鈷，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯11.9g，收率為52.1 %，純度 98.10%〇
[0054] 對比例2
[0055] 如實(shí)施例1的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩爾 量的硝酸鋅替代硝酸鈷，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯10.5g，收率為46.2%，純度 98.27%〇
[0056] 對比例3
[0057]如實(shí)施例1的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入硝酸 鈷，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯7.5g，收率為32.8%，純度97.67%。
[0058] 對比例4
[0059] 如實(shí)施例1的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，用相同摩爾 量的（S)-l，Γ-聯(lián)-2-萘酚替代(R)-l，Γ-聯(lián)-2-萘酚，得地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯 12.0g，收率為 52.6%，純度98.44%。
[0060] 對比例5
[0061] 如實(shí)施例1的地西他濱2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入(ΙΟΙ ， Γ -聯(lián)-2-萘酚 ，得地西他濱 2-氨基-噻唑-5-甲 酸乙酯5. 2g ， 收率為 22.7 % ， 純度 95.49 % 。
[0062] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0063] 另外需要說明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療原發(fā)性或繼發(fā)性白血病藥物地西他濱的合成方法，其特征在于，該方法包 括： 1) 將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、硝酸鈷、（R)-l，Γ-聯(lián)-2-萘酚加入到DMF中，45~60°C 攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混 合物M; 2) 在三乙胺存在下，將2，4_雙三甲基硅基-S-三嗪加入步驟1)得到的混合物Μ中30-40 °C攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，稀鹽酸洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇 重結(jié)晶得地西他濱。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與硝酸鈷、 (1〇-1，1'-聯(lián)-2-萘酚的用量摩爾比為1:0.3~0.8:0.5~1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與硝酸鈷、 (R)-l，Γ -聯(lián)-2-萘酚的用量摩爾比為1:0.6~0.8:0.5~0.6。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，2，4-雙三甲基硅基-S-三嗪與1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比為1:1.05~1.2:1.5~2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，步驟1)的反應(yīng)在在保護(hù)氣體存在下 進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻⒑饣驓鍤狻?br>【文檔編號】C07H19/12GK106046089SQ201610486864
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月27日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司