一種集成流路板合成¹⁸F-FDG的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種集成流路板合成18F-FDG的方法，該方法具有合成效率高、制備方法簡單，成本低的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明集成流路板本體由捕獲樹脂連接塊201、捕獲樹脂塊202、下層蓋板203、下板204、上板205、上層蓋板206、微反應(yīng)器105、水解塊207、純化塊208、純化連接塊209組成。中下板的半“T”型通道與上板對應(yīng)部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道，捕獲樹脂塊通過“T”型通道定位插入下板和上板形成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)，捕獲樹脂連接塊通過“T”型通道定位插入捕獲樹脂塊，下板的半“T”型通道與上板對應(yīng)部位的半“T”型通道共同形成“T”型通道。
【專利說明】
一種集成流路板合成18f-fdg的方法 一、
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及正電子發(fā)射斷層顯像用放射性藥物，特別涉及1SF標(biāo)記2-lsF-2-脫 氧-D-葡萄糖（ 1SF-FDG)的制備方法，具體為一種集成流路板合成1SF-FDG的方法。 二、
【背景技術(shù)】：
[0002] 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Tomography, PET)是一種利用 正電子放射性核素示蹤進(jìn)行活體功能成像的技術(shù)，目前常與CT、MRI等解剖形態(tài)成像技術(shù) 相結(jié)合，形成PET-CT/PET-MRI等高端影像設(shè)備，同時完成功能與解剖成像，以無創(chuàng)傷、定 量、動態(tài)、可視化的方式在體外從分子水平觀察活體內(nèi)的生理、生化、病理變化，是目前生命 科學(xué)研究中最靈敏和特異的重要分子影像工具，也是臨床實(shí)踐中，用于腫瘤、心腦血管、神 經(jīng)和精神等疾病的診斷、療效觀察、預(yù)后評估等方面的重要手段。
[0003] 目前臨床上最常用的PET顯像藥物是1SF (T1/2= 110分鐘）標(biāo)記的2- 1SF- β -D-脫 氧葡萄糖（1SF-FDG)，它可以準(zhǔn)確反映體內(nèi)器官/組織的葡萄糖代謝水平，揭開了功能影像 的新紀(jì)元，被譽(yù)為"世紀(jì)分子"。 1SF-FDG是葡萄糖C-2位的0H被1SF取代形成的衍生物，在 機(jī)體內(nèi)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將 1SF-FDG轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，己糖激酶對C-2位結(jié)構(gòu)的改變不敏感，在 細(xì)胞內(nèi)己糖激酶的作用下，1SF-FDG被轉(zhuǎn)化為6-磷酸- 1SFDG (lsF-FDG-6-P04)，磷酸己糖異構(gòu) 酶不能催化lsF-FDG-6-P0 4轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的果糖，lsF-FDG-6-P04&不會有效地穿越細(xì)胞膜而滯 留在細(xì)胞內(nèi)，造成其在細(xì)胞內(nèi)的大量積聚。在不同的生理、病理?xiàng)l件下，機(jī)體內(nèi)不同組織細(xì) 胞的葡萄糖代謝變化狀態(tài)不一，注射 1SF-FDG后就會產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)差異性的lsF-FDG-6-P0jP、 聚，此時使用PET探測成像，可以反映出機(jī)體葡萄糖代謝水平的改變。所以， 1SF-FDG是基于 細(xì)胞糖代謝的功能分子顯像劑。
[0004] 1SF-FDG的合成方法大致可以分為兩類：使用有載體的[，]匕的親電取代法和 使用無載體的[ 1SF]F的親核取代法。當(dāng)前1SF標(biāo)記顯像藥物研究大多采用親核取代，原 因主要有：在 1SF核素的制備上避免了使用復(fù)雜的氣體靶系統(tǒng)且親核反應(yīng)產(chǎn)率較高；可以 獲得高比活度的無載體產(chǎn)品；很多配基、激動劑、拮抗劑及其類似物分子中含有芳環(huán)，可通 過親核取代法標(biāo)記?，F(xiàn)在常用的親核取代標(biāo)記 1SF-FDG的方法是由德國科學(xué)家Hamacher 等(Hamacher K,Coenen HH, Stocklin G.Efficient stereospecific synthesis of n〇-carrier_added2-[18F] fluor〇-2_deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution. J. Nucl. Med. , 1986, 27 (2) : 235-238.)在 1986 年建立的經(jīng)典 路線。用水溶解靶內(nèi)產(chǎn)生的1SF-HF氣體，加入含有氨基聚醚K2. 2. 2(4, 7, 13, 16, 21，24-六 氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)（8. 8. 8)-二十六燒，又稱為穴醚2. 2. 2或隱配體2. 2. 2)和碳酸鉀 的乙腈溶液，在105°C共沸蒸干，冷卻后加入前體1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-0-三氟甲磺酰 基-β -D-吡喃甘露糖（簡稱三氟甘露糖）發(fā)生親核反應(yīng)，C-2位的三氟甲磺?；?SF取 代，空間重排后獲得 1SF標(biāo)記的四乙酰基葡萄糖酯，在1M鹽酸溶液中130°C水解15分鐘獲 得1SF-FDG。加入K2. 2. 2與碳酸鉀，鉀離子進(jìn)入K2. 2. 2的穴狀結(jié)構(gòu)中形成[K2. 2. 2/K]+復(fù) 合物，由于該復(fù)合物帶有1個正電荷，所以干燥后與1SF結(jié)合成離子復(fù)合物。Κ2. 2. 2的作用 是承擔(dān)相轉(zhuǎn)移任務(wù)，使1SF由水相進(jìn)入有機(jī)相（前體溶解在乙腈中）才能發(fā)生反應(yīng)。干燥 過程的目的是共沸除水。
[0005] 由于親核反應(yīng)比親電反應(yīng)簡單，易于控制，而且加速器可以使用H21S0,通過核反應(yīng) ls0(p，n)lsF(Ep = 16 - 3MeV)產(chǎn)生1SF，易于推廣，并且由于靶系統(tǒng)和加速器離子源的不斷 改進(jìn)，生產(chǎn)10 Ci的1SF已經(jīng)在很多PET中心實(shí)現(xiàn)，使得大劑量的1SF-FDG合成成為可能，滿 足了臨床上 1SF-FDG PET掃描的需求。使用H21S0產(chǎn)生1SF，然后使用Hamacher建立的經(jīng)典 親核反應(yīng)路線合成 1SF-FDG，很多中國專利（中國專利申請?zhí)枺?1123503. 9、200310105956. X、200320109698. 8、200510101327. 9、200910119295. 3、201020242236. 3、200710129912. 9、 201120427252. 4、201110240828.0、201110191735.3、201210399203.3、201210428457.3、 201210038143. 2)均有描述。
[0006] 目前的合成方法也存在一些需要優(yōu)化的問題，如：提高反應(yīng)效率、減少合成時間， 減少前體的用量等。近幾年里研究者嘗試用多種方法去解決這些問題，其中微流控方法的 使用引人注目。微流控學(xué)（microfluidics)是指在幾十至幾百微米的微管道中，操控納 升級或更小體積流體的一門科學(xué)與技術(shù)（Whitesides GM. The origins and the future of microfluidics· Nature. 2006,442 (7101) : 368-373)。1995 年 Manz 等首次報(bào)道了將 微流控技術(shù)用于化學(xué)合成，此后不斷有微流控合成用于放射性藥物的應(yīng)用報(bào)導(dǎo)或?qū)＠?請。微流控合成在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行，通過微加工和精密加工技術(shù)制造微反應(yīng)器，內(nèi)部微通 道尺寸在亞微米到亞毫米量級，一般在10~300 ym(Haswell SJ，Middleton RJ， Sullivan B, et al. The application of micro reactors to synthetic chemistry. Chem. Commun. ,2001 (5) :391-398) (W.埃爾費(fèi)爾德，V.黑塞爾，H.勒韋[著]，駱廣生，王玉軍， 呂成陽[譯].微反應(yīng)器-現(xiàn)代化學(xué)中的新技術(shù).北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004:1)。微流 控合成的優(yōu)點(diǎn)是：傳熱、傳質(zhì)效率高；反應(yīng)效率高；反應(yīng)易于控制。另外，試劑用量少，尤其 是昂貴的前體，、有毒溶劑等也是微流控合成的優(yōu)點(diǎn)之一。對于分子水平的反應(yīng)而言，微反 應(yīng)器的體積龐大，因此它對反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)動力學(xué)的影響很小，主要是對質(zhì)量和熱量傳遞 過程的強(qiáng)化以及流體流動方式的改進(jìn)等方面，所以，微反應(yīng)器主要強(qiáng)化的是對質(zhì)量和熱量 的傳遞特性。
[0007] Brady等（Brady F，Luthra SK，Gillies JM，Geffery NT. Use of microfabricated devices.PCT W0 03/078358 A2)在2003年申請了第一個微流控用于放射性藥物合 成的專利，該專利可以用于合成18F-FDG，但需要將加速器靶傳來的 18F首先與K2. 2. 2 和1(20)3共沸除水，然后用乙腈溶解后進(jìn)入微流控芯片合成。Lu等（Lu SY，Watts P，Chin FT, et al. Syntheses of nC_and 18F_labeled carboxylic esters within a hydrodynamically-driven micro-reactor. Lab Chip，2004, 4(6) :523-525)使用 T 型微 反應(yīng)器（寬220 μ m，深60 μ m，長14mm;，容積0.2 μ L)合成PET藥物，這也是微流控分 析和微流控合成常用的反應(yīng)器。Lee等（Lee CC，Sui (iD，Elizarov A，et al· Multistep synthesis of a radiolabeled imaging probe using integrated microfluidics. Science 310 (5755) : 1793 - 1796)將經(jīng)典親核反應(yīng)的五步高度集成在一個PDMS微流控芯 片上合成18F-FDG，制備出的 18F-FDG注射小鼠進(jìn)行MicroPET顯像，圖像清晰，但產(chǎn)率僅為 38 %，合成出的藥物僅夠完成動物實(shí)驗(yàn)Lebedev等（Lebedev A，Miraghaie R，Kotta K，et al.Batch-reactor microfluidic device: first human use of a microfluidically produced PET radiotracer. Lab Chip, 2013, 13:136-145)于 2013 年設(shè)計(jì)微流控合成裝置 合成1SF標(biāo)記PET藥物，微反應(yīng)器為直徑5_，深3mm的圓柱狀器件，是第一個用于人體的微 流控裝置。
[0008] 微流控合成的核心是微反應(yīng)器，微反應(yīng)器由于具有很大的面積體積比，所以具有 傳熱、傳質(zhì)效率高，反應(yīng)效率高的特點(diǎn)。對于常用的圓柱狀反應(yīng)器來說，面積體積比等于2/ r (內(nèi)半徑），減小反應(yīng)器的半徑就能提高面積體積比，但反應(yīng)器容積減小的同時，給相應(yīng)的 微反應(yīng)器配套流路設(shè)計(jì)、試劑加載、純化等步驟帶來困難。同時對于微通道反應(yīng)器來說，過 長的流路容易產(chǎn)生吸附（試劑用量少不能將吸附的物質(zhì)沖洗下來），試劑與通道材料反應(yīng)、 腐蝕等。
[0009] 將臨床常規(guī)的放射性藥物合成方式設(shè)計(jì)成微流控合成是一種挑戰(zhàn)，面臨諸多問 題。首先，臨床常規(guī)合成的試劑用量一般在100 μ L-10mL，而微流控目前通常處理幾十微 升的液體，甚至小于5 μ L，而很多閥的死體積都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于5 μ L ;其次，加速器傳出的靶水 體積在l-3mL，對于微流控合成也是一個負(fù)擔(dān)；再者，臨床常規(guī)合成的藥物活度在幾百mCi 到10 Ci，甚至更多，微流控合成處理的液體量小，藥物濃度高，需要大量液體稀釋并沖洗流 路；此外，制備過程中除去1SF中的水（通常為10%左右）對微反應(yīng)器和流路設(shè)計(jì)是極大地 挑占戈和困難（Rensch C, Jackson A, Lindner S, et al. Microfluidics:A groundbreaking technology for PET tracer production? Molecules, 2013, 18:7930_7956)〇 三、
【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種集成流路板合成1SF-FDG的方法，該方法具有合成效 率高、耗時短、藥物純度高、制備方法簡單，成本低的優(yōu)點(diǎn)。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0012] -種集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本體，集成流路板本體由捕獲樹脂 連接塊、捕獲樹脂塊、下層蓋板、下板、上板、上層蓋板、微反應(yīng)器、水解塊、純化塊、純化連接 塊組成，下板的半"T"型通道與上板對應(yīng)部位的半"T"型通道共同形成"T"型通道，捕獲樹 脂塊通過"T"型通道定位插入下板和上板形成的內(nèi)圓錐接口（下板的半個內(nèi)圓錐接口和上 板的半個內(nèi)圓錐接口圍成的內(nèi)圓錐接口）內(nèi)，捕獲樹脂連接塊通過"T"型通道定位插入捕 獲樹脂塊，下板的半"T"型通道與上板對應(yīng)部位的半"T"型通道共同形成"T"型通道，水解 塊通過"T"型通道定位插入下板和上板形成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)（下板的半個內(nèi)圓錐接口和上 板的半個內(nèi)圓錐接口圍成的圓錐接口），純化塊通過"T"型通道定位插入水解塊，純化連接 塊通過"T"型通道定位插入純化連接塊，下層蓋板固定在下板上，上層蓋板固定在上板上， 微反應(yīng)器連接在上層蓋板上，各部分之間連接流路為圓柱形通道。
[0013] 捕獲樹脂連接塊通過"T"型梁與下板和上板圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，采用 螺栓通過螺栓孔將捕獲樹脂連接塊、捕獲樹脂塊固定在下板和上板上，捕獲樹脂連接塊通 過內(nèi)圓錐接口與外部管路連接，圓柱形接頭插入捕獲樹脂塊的圓柱形孔內(nèi)，封閉捕獲樹脂 塊，圓柱形接頭與內(nèi)圓錐接口通過圓形通道垂直相通。
[0014] 捕獲樹脂塊通過"T"型梁與下板和上板圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，經(jīng)過捕獲 樹脂連接塊的兩個螺栓，通過螺栓孔將捕獲樹脂塊固定在下板和上板的螺紋孔、螺紋孔內(nèi)， 捕獲樹脂連接塊的圓柱形接頭插入捕獲樹脂塊的圓柱型空腔末端，起到連接并封閉的作 用，陰離子交換樹脂裝填在圓柱形空腔內(nèi)，在圓柱形空腔兩端放置篩板，捕獲樹脂塊通過外 圓錐接頭插入下板的半個內(nèi)圓錐接口和上板的半個內(nèi)圓錐接口圍成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)，圓柱 形流路將捕獲樹脂塊與中間層流路連接。
[0015] 下層蓋板為圓餅狀，下層蓋板上的半圓柱形槽與下板下部的半圓柱形槽形成圓柱 形流路，圓柱形流路為集成流路板三層流路中的下層流路，兩個螺絲通過下層蓋板的兩個 螺絲孔固定在下板的螺孔內(nèi)。
[0016] 下板與上板結(jié)合形成集成流路板本體的中間層流路，與下層蓋板形成下層流路， 同時所有與外部管路連接的接口在下板上，半個內(nèi)圓錐接口與上板的半個內(nèi)圓錐形成一個 內(nèi)圓錐接口，捕獲樹脂塊的外圓錐接頭插入其中，半個內(nèi)圓錐接口與對應(yīng)的上板半個內(nèi)圓 錐接口形成一個內(nèi)圓錐接口，水解塊外圓錐接頭插入其中，內(nèi)圓錐接口、內(nèi)圓錐接口和內(nèi)圓 錐接口分別通過圓柱形孔、圓柱形孔和圓柱形孔與中間層流路連接，下板上的半圓柱形槽 與上板上的半圓柱形槽形成一段形狀與流路相同的圓柱型流路，微反應(yīng)器經(jīng)過這段流路并 經(jīng)過內(nèi)圓錐接口與外部連通，下部混液池上部為圓柱形，底部為圓錐形，圓形孔將混液池底 部與下層流路連接，中間層流路在下板上的半圓柱形槽與上板對應(yīng)的半圓柱形槽形成圓柱 形流路，下板與上板對應(yīng)的中間層流路進(jìn)入混液池的部位是腰部正中位置，圓柱形孔、圓柱 形孔連接下層流路與中間層流路，下板上的大圓柱形孔與上板上的大圓柱形孔形成的大圓 柱形孔用于放置微反應(yīng)器，中間層流路的下基臺與上板對應(yīng)部位形成防止流路內(nèi)液體漏出 的密封結(jié)構(gòu)，放入下層蓋板的圓形凹槽的深度為下層蓋板的厚度，半圓柱形槽與下層蓋板 的半圓柱形槽結(jié)合形成圓柱形流路，采用螺紋孔為固定下層蓋板的螺栓固定孔，采用螺栓 通過螺紋孔將捕獲樹脂連接塊和捕獲樹脂塊固定在下板和上板上，半"T"型通道和半"T" 型通道分別與上板對應(yīng)部位形成"T"型通道后固定捕獲樹脂連接塊、捕獲樹脂塊、水解塊、 純化塊和純化連接塊。
[0017] 上板與下板結(jié)合形成集成流路板的中間層流路，與上層蓋板形成集成流路板的上 層流路，微反應(yīng)器的連接接口在上板上，半個內(nèi)圓錐接口與下板的半個內(nèi)圓錐形成一個內(nèi) 圓錐接口，捕獲樹脂塊的外圓錐接頭插入其中，半個內(nèi)圓錐接口與對應(yīng)的下板半個內(nèi)圓錐 接口形成一個內(nèi)圓錐接口，水解塊的外圓錐接頭插入其中，微反應(yīng)器通過接口固定在上板 上，微反應(yīng)器通過上板的圓柱形孔和圓柱形孔與內(nèi)部流路連接，上板上的半圓柱形槽與下 板上的半圓形槽形成一段形狀與流路相同的圓柱形流路，混液池的下部為圓柱形，上部為 圓錐形，圓柱形孔將混液池上部與上層流路連接，下板與上板對應(yīng)的中間層液路進(jìn)入混液 池的部位為腰部正中位置，中間層流路在上板上的半圓柱形槽與下板對應(yīng)的半圓柱形槽形 成圓柱形流路，圓柱形孔和圓柱形孔連接上層流路與中間層流路，上板的大圓柱形孔與下 板的大圓柱形孔形成的大圓柱形孔用于放置微反應(yīng)器，中間層流路的上基臺與下板對應(yīng)部 位形成密封結(jié)構(gòu)，放入上層蓋板的圓形凹槽的深度為上層蓋板的厚度。螺紋孔是固定上層 蓋板的兩個螺栓固定孔，上板的半"T"型通道、與下板對應(yīng)部位形成"T"型通道后固定捕獲 樹脂連接塊、捕獲樹脂塊、水解塊、純化塊、純化連接塊，螺紋孔為固定捕獲樹脂連接塊和捕 獲樹脂塊的螺栓在上板上的固定孔，上層蓋板為圓餅狀，上層蓋板上的半圓柱形槽與上板 上部的半圓柱形槽結(jié)合形成圓柱形流路，兩個螺絲通過上層蓋板的兩個螺絲孔固定在上板 的螺紋孔內(nèi)。
[0018] 水解塊通過"T"型梁與下板和上板圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，水解塊的外圓 錐接頭插入下板的半個內(nèi)圓錐接口和上板的半個內(nèi)圓錐接口圍成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)，水解塊 的圓柱形孔內(nèi)填裝C18固相萃取填料，末端被純化塊的圓柱形接頭封閉，C18固相萃取填料 的兩端安裝有兩個篩板，圓柱形流路將C18固相萃取填料與內(nèi)圓錐接口垂直連接。
[0019] 純化塊通過"T"型梁與下板和上板圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，純化塊的圓柱 形接頭插入水解塊的圓柱形孔的尾部，純化塊的圓柱形孔內(nèi)從前至后分別填裝Η型陽離子 交換樹脂、中性Α1 203固相萃取填料和C18固相萃取填料，末端被純化連接塊的圓柱形接頭 封閉，在圓柱形孔的兩端安裝兩個篩板，圓柱形孔的末端被純化連接塊的圓柱形接頭封閉， 圓柱形流路將水解塊、純化塊以及純化連接塊連通，純化連接塊通過"Τ"型梁與下板和上板 圍成的"Τ"型通道內(nèi)滑動定位，純化連接塊通過圓柱形接頭插入純化塊內(nèi)，圓柱形接頭與內(nèi) 圓錐接口通過圓柱形流路垂直相通。
[0020] 內(nèi)圓錐接口為6%內(nèi)圓錐接口，連接流路為0. 5-3_圓柱形通道，混液池的容積為 0. 5-10mL，集成流路板中的微反應(yīng)器為微反應(yīng)環(huán)或微反應(yīng)管或微反應(yīng)池，集成流路板為一 層或多層。
[0021] -種采用權(quán)利要求1所述的集成流路板合成1SF_FDG的方法，其特征在于：回旋加 速器轟擊過的 18〇水經(jīng)過6 %內(nèi)圓錐接口進(jìn)入集成流路板，1SF被陰離子交換樹脂捕獲，回 收180水通過6%內(nèi)圓錐接口進(jìn)入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、0H的乙腈溶液通過6% 內(nèi)圓錐接口進(jìn)入集成流路板，將陰離子交換樹脂上的1SF交換下來被溶液載帶進(jìn)入混液池； 前體三氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-0-三氟甲基磺?；?β -D-吡喃甘露糖，CAS 號：92051-23-5)通過6%內(nèi)圓錐接口進(jìn)入混液池，氮?dú)猓é?)通過6%內(nèi)圓錐接口進(jìn)入集成 流路板，將前體與 1SF混勻，注射栗通過6 %內(nèi)圓錐接口將混液池內(nèi)的液體吸入微反應(yīng)器完 成反應(yīng)，反應(yīng)后的液體由注射栗經(jīng)6 %內(nèi)圓錐接口推出，與預(yù)先經(jīng)6 %內(nèi)圓錐接口進(jìn)入混液 池的水混合后經(jīng)集成流路板接口進(jìn)入廢液瓶，1SF標(biāo)記的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取 樹脂保留，使用大量水沖洗上的雜質(zhì)；經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口進(jìn)入的NaOH溶液被推入C18固相 萃取樹脂并浸泡；水經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口進(jìn)入，載帶入C18固相萃取樹脂上水解下來的 1SF-FDG 經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂，溶液中的陽離子被樹脂交換成H+進(jìn)入溶液，尤其是水解用NaOH 溶液中的Na+，H+與0H結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng)堿性變成弱酸性或中性，未反應(yīng)的1SF 被中性A1203固相萃取填料吸附，未水解的四乙?；咸烟酋ケ籆18固相萃取填料保留，純 化后的 1SF-FDG經(jīng)過6 %內(nèi)圓錐接口進(jìn)入產(chǎn)品瓶。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和效果如下：
[0023] 本發(fā)明解決了臨床常規(guī)合成和微流控合成中存在的懸而未決的問題，設(shè)計(jì)了一種 集成流路板合成 1SF_FDG的方法，該方法既具備微流控合成所具有的流路反應(yīng)面積體積比 大，反應(yīng)效率高，耗時短的優(yōu)點(diǎn)，又能滿足臨床常規(guī)合成液體量大的要求，可以直接與回旋 加速器連接應(yīng)用于臨床常規(guī)生產(chǎn)，并且易于操作、易于控制。 四、【附圖說明】：
[0024] 圖1為集成流路板上部的結(jié)構(gòu)不意圖；
[0025] 圖2為集成流路板下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0026] 圖3為集成流路板前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0027] 圖4為集成流路板后部的結(jié)構(gòu)不意圖；
[0028] 圖5為捕獲樹脂連接塊前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0029] 圖6為捕獲樹脂連接塊后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0030] 圖7為捕獲樹脂連接塊下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0031] 圖8為捕獲樹脂塊前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0032] 圖9為捕獲樹脂塊后部的結(jié)構(gòu)不意圖；
[0033] 圖10為捕獲樹脂塊下部的結(jié)構(gòu)不意圖；
[0034] 圖11為下層蓋板上部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0035] 圖12為下層蓋板下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0036] 圖13為下板上部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0037] 圖14為下板下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0038] 圖15為下板前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0039] 圖16為下板后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0040] 圖17為上板上部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0041] 圖18為上板下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0042] 圖19為上板前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0043] 圖20為上板后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0044] 圖21為上層蓋板上部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0045] 圖22為上層蓋板下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0046] 圖23為水解塊前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0047] 圖24為水解塊后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0048] 圖25為水解塊下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0049] 圖26為純化塊前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0050] 圖27為純化塊后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0051] 圖28為純化塊下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0052] 圖29為純化連接塊前部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0053] 圖30為純化連接塊后部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0054] 圖31為純化連接塊下部的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0055] 圖32為集成流路板的原理圖；
[0056] 圖33為集成流路板合成1SF_FDG的原理圖。 五、【具體實(shí)施方式】：
[0057] 參見圖1、圖2、圖3和圖4,集成流路板本體由捕獲樹脂連接塊201、捕獲樹脂塊 202、下層蓋板203、下板204、上板205、上層蓋板206、微反應(yīng)器105、水解塊207、純化塊 208、純化連接塊209共10部分組成。下板204的半"T"型通道241與上板205對應(yīng)部位 的半"T"型通道262共同形成"T"型通道，捕獲樹脂塊202通過"T"型通道定位插入下板 204和上板205形成的6%內(nèi)圓錐接口內(nèi)，捕獲樹脂連接塊201通過"T"型通道定位插入捕 獲樹脂塊202 ;下板204的半"T"型通道236與上板205對應(yīng)部位的半"T"型通道261共 同形成"T"型通道，水解塊207通過"T"型通道定位插入下板204和上板205形成的6%內(nèi) 圓錐接口內(nèi)，純化塊208通過"T"型通道定位插入水解塊207,純化連接塊209通過"T"型 通道定位插入純化連接塊209。下層蓋板203固定在下板204上。上層蓋板206固定在上 板205上。微反應(yīng)器105連接在上層蓋板206上。各部分之間連接流路115為0. 5-3mm圓 柱形通道。
[0058] 參見圖5、圖6和圖7,捕獲樹脂連接塊201通過"T"型梁210與下板204和上板 205圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，使用兩個螺栓通過螺栓孔211將捕獲樹脂連接塊201、 捕獲樹脂塊202固定在下板204和上板205上，包括螺栓沉頭孔212。捕獲樹脂連接塊201 通過6%內(nèi)圓錐接口 101與外部管路連接，圓柱形接頭213插入捕獲樹脂塊202圓柱形孔 215內(nèi)，封閉捕獲樹脂塊202。圓柱形接頭213與6%內(nèi)圓錐接口 101通過圓形通道115垂 直相通。
[0059] 參見圖8、圖9和圖10,捕獲樹脂塊202通過"T"型梁210與下板204和上板205 圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，經(jīng)過捕獲樹脂連接塊201的兩個螺栓，通過螺栓孔211將捕 獲樹脂塊202固定在下板204和上板205的螺紋孔249、螺紋孔269內(nèi)。捕獲樹脂連接塊 201的圓柱形接頭213插入捕獲樹脂塊202的圓柱型空腔215末端，起到連接并封閉的作 用。陰離子交換樹脂102裝填在圓柱形空腔215內(nèi)，為了防止樹脂隨氣液流運(yùn)動，通常在兩 端放置篩板。捕獲樹脂塊202通過6%外圓錐接頭214插入下板204的半個內(nèi)圓錐接口 242 和上板205的內(nèi)圓錐266圍成的6%內(nèi)圓錐接口內(nèi)。圓柱形流路115將捕獲樹脂塊202與 中間層流路115連接。
[0060] 參見圖11和圖12,下層蓋板203為圓餅狀。下層蓋板203上的半圓柱形槽222 與下板下部的半圓柱形槽246形成圓柱形流路115,這一段流路即為集成流路板三層流路 中的下層流路。兩個螺絲通過下層蓋板203的兩個螺絲孔221固定在下板204的螺孔247 內(nèi)，即將下層蓋板203固定在下板204上，包括螺栓沉頭孔220。
[0061] 參見圖13、圖14、圖15和圖16,下板204與上板205結(jié)合形成集成流路板的中間 層流路，與下層蓋板203形成下層流路，同時所有與外部管路連接的接口在下板上。半個 6 %內(nèi)圓錐接口 242與上板205的半個6 %內(nèi)圓錐266形成一個6 %內(nèi)圓錐接口，捕獲樹脂塊 202的6%外圓錐接頭214插入其中。半個6%內(nèi)圓錐接口 239與對應(yīng)的上板半個6%內(nèi)圓 錐接口 263形成一個6 %內(nèi)圓錐接口，水解塊207外圓錐接頭272插入其中。6 %內(nèi)圓錐接 口 103、內(nèi)圓錐接口 104和內(nèi)圓錐接口 106分別通過圓柱形孔230、圓柱形孔231和圓柱形 孔238與中間層流路連接。下板204上的半圓柱形槽250與上板205上的半圓柱形槽265 形成一段圓柱型流路，形狀與圓柱形流路115相同，主要作用是將微反應(yīng)器105經(jīng)過這段流 路，然后經(jīng)過6%內(nèi)圓錐接口 104與外部連通。下部混液池248的上部為圓柱形，底部為圓 錐形，圓形孔237將混液池底部與下層流路連接。中間層流路在下板上的半圓柱形槽234 與上板205對應(yīng)的半圓柱形槽267形成圓柱形流路115。下板204與上板205對應(yīng)的中間 層流路115進(jìn)入混液池的部位是腰部正中位置。圓柱形孔240、圓柱形孔237連接下層流 路與中間層流路。下板204上的大圓柱形孔232與上板205上的大圓柱形孔232形成的大 圓柱形孔用于放置微反應(yīng)器105。根據(jù)下板材料的不同，中間層流路的下基臺233的材料也 不同，對于大部分聚合物材料的下板來說，下基臺與下板材料相同。下基臺與上板對應(yīng)部位 上基臺形成密封結(jié)構(gòu)，防止流路內(nèi)液體漏出。如果下板是剛性材料，如不銹鋼、陶瓷等，下基 臺材料為可以為密封的橡膠、聚四氟乙烯等材料。下基臺的高度根據(jù)密封需求調(diào)節(jié)。放入 下層蓋板的圓形凹槽245的深度為下層蓋板的厚度。半圓柱形槽246與下層蓋板203的半 圓柱形槽222結(jié)合形成圓柱形流路115。螺紋孔247為固定下層蓋板的螺栓固定孔。采用 螺栓固定螺紋孔249作為固定捕獲樹脂連接塊201和捕獲樹脂塊202的螺栓固定螺紋孔。 半"T"型通道236和半"T"型通道241分別與上板對應(yīng)部位形成"T"型通道后固定捕獲樹 脂連接塊201、捕獲樹脂塊202、水解塊207、純化塊208、純化連接塊209。固定上下板螺栓 孔235共12個，還包括固定上下板的12個螺母孔244。
[0062] 參見圖17、圖18、圖19和圖20,上板205與下板204結(jié)合形成集成流路板的中間 層流路，與上層蓋板形成集成流路板的上層流路，同時微反應(yīng)器105的連接接口在上板上。 半個6 %內(nèi)圓錐接口 266與下板205的半個6 %內(nèi)圓錐242形成一個6 %內(nèi)圓錐接口，捕獲 樹脂塊202的6%外圓錐214接頭插入其中。半個6%內(nèi)圓錐接口 263與對應(yīng)的下板半個 6%內(nèi)圓錐接口 239形成一個6%內(nèi)圓錐接口，水解塊207的6%外圓錐接頭的272插入其 中。微反應(yīng)器105通過接口 251固定在上板上，通常情況接口 251使用1/4英寸28牙UNF 螺紋孔或6mm公制螺紋孔，或者6 %內(nèi)圓錐接口。微反應(yīng)器105通過上板的圓柱形孔252和 圓柱形孔253與內(nèi)部流路連接。上板205上的半圓柱形槽265與下板204上的半圓形槽250 形成一段圓柱形流路，形狀與流路115相同，主要作用是將微反應(yīng)器105經(jīng)過圓柱形孔252 這段圓柱形流路，然后經(jīng)下板圓柱形孔231與6%內(nèi)圓錐接口 104連通。上部混液池264的 下部為圓柱形，上部為圓錐形，圓柱形孔256將混液池264上部與上層流路連接。下板204 與上板205對應(yīng)的中間層液路115進(jìn)入混液池的部位是腰部正中位置。中間層流路在上板 上的半圓柱形槽267與下板204對應(yīng)的半圓柱形槽234形成圓柱形流路115。圓柱形孔256 和圓柱形孔259連接上層流路與中間層流路。上板205的大圓柱形孔232與下板204的大 圓柱形孔232形成的大圓柱形孔用于放置微反應(yīng)器105。根據(jù)上板材料的不同，中間層流路 的上基臺268的材料也不同，對于大部分聚合物材料的上板來說，上基臺與上板材料相同， 與下板對應(yīng)部位形成密封結(jié)構(gòu)以防止液體泄漏。如果上板是剛性材料，如不銹鋼、陶瓷等， 上基臺材料為可以為密封用的橡膠、聚四氟乙烯等材料。上基臺的高度根據(jù)密封需求調(diào)節(jié)。 放入上層蓋板的圓形凹槽260的深度為上層蓋板206的厚度。螺紋孔258是固定上層蓋板 206的兩個螺栓固定孔。上板204的半"T"型通道26U262與下板對應(yīng)部位形成"T"型槽 后固定捕獲樹脂連接塊201、捕獲樹脂塊202、水解塊207、純化塊208、純化連接塊209。螺 紋孔269為固定捕獲樹脂連接塊201和捕獲樹脂塊202的螺栓在上板206上的固定孔。
[0063] 參見圖21和圖22,上層蓋板206與下層蓋板203結(jié)構(gòu)相同，為圓餅狀。上層蓋板 206上的半圓柱形槽273與上板205上部的半圓柱形槽257結(jié)合形成圓柱形流路115。兩 個螺絲通過上層蓋板206的兩個螺絲孔271固定在上板205的螺紋孔258內(nèi)，即將上層蓋 板206固定在上板205上，包括螺栓錐形沉頭孔272。
[0064] 參見圖23、圖24和圖25,水解塊207通過"T"型梁271與下板204和上板205圍 成的"T"型通道內(nèi)滑動定位。水解塊207的6%外圓錐接頭272插入下板204的半個內(nèi)圓 錐接口 239和上板205的的半個內(nèi)圓錐接口 263圍成的6%內(nèi)圓錐接口內(nèi)。水解塊207的 圓柱形孔273內(nèi)填裝C18固相萃取填料108,末端被純化塊208的圓柱形接頭276封閉，為 了防止C18固相萃取填料108隨氣流液流移動，通常安裝兩個篩板在C18固相萃取填料108 的兩端。圓柱形流路115將C18固相萃取填料108與6%內(nèi)圓錐接口 109垂直連接。
[0065] 參見圖26、圖27和圖28,純化塊208通過"T"型梁271與下板204和上板205圍 成的"T"型通道內(nèi)滑動定位。純化塊208的圓柱形接頭276插入水解塊207的圓柱形孔 273的尾部。純化塊208的圓柱形孔277內(nèi)從前至后分別填裝Η型陽離子交換樹脂110、中 性Α1203固相萃取填料111和C18固相萃取填料112,末端被純化連接塊209的圓柱形接頭 281封閉，為了防止填料隨氣流液流移動，通常在圓柱形孔277的兩端安裝兩個篩板。圓柱 形孔277的末端被純化連接塊209的圓柱形接頭281封閉。圓柱形流路115將水解塊207、 純化塊208以及純化連接塊209連通。
[0066] 參見圖29、圖30和圖31，純化連接塊209通過"Τ"型梁271與下板204和上板 205圍成的"Τ"型通道內(nèi)滑動定位。純化連接塊209通過圓柱形接頭281插入純化塊208 內(nèi)。圓柱形接頭281與6%內(nèi)圓錐接口 113通過圓柱形流路115垂直相通。
[0067] 上述內(nèi)圓錐接口為6%內(nèi)圓錐接口，連接流路115為0. 5-3mm圓柱形通道，混液池 的容積為〇. 5-10mL，集成流路板中的微反應(yīng)器為微反應(yīng)環(huán)或微反應(yīng)管或微反應(yīng)池，集成流 路為一層或多層。
[0068] 參見圖32,集成流路板原理如圖32所示，圖中包括6%內(nèi)圓錐接口 101、6%內(nèi)圓 錐接口 103、6%內(nèi)圓錐接口 104、6%內(nèi)圓錐接口 106、6%內(nèi)圓錐接口 109和6%內(nèi)圓錐接口 113(參照GB/T1962. 1-2001)，陰離子交換樹脂102,微反應(yīng)器105,混液池107, C18固相萃 取填料108，C18固相萃取填料112，H型陽離子交換樹脂110,中性A1203固相萃取填料111。 集成流路板完成5個功能，分別是： 1SF捕獲、1SF洗脫、氟化、水解、純化。回旋加速器轟擊 過的18〇水經(jīng)過6%內(nèi)圓錐接口 101進(jìn)入集成流路板，1SF被陰離子交換樹脂102捕獲，回收 180水通過6%內(nèi)圓錐接口 103進(jìn)入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、0H的乙腈溶液通過6% 內(nèi)圓錐接口 101進(jìn)入集成流路板，將陰離子交換樹脂102上的1SF交換下來被溶液載帶進(jìn)入 混液池107 ;前體三氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-0-三氟甲基磺?；?β -D-吡 喃甘露糖，CAS號：92051-23-5)通過6%內(nèi)圓錐接口 103進(jìn)入混液池，氮?dú)猓é?)通過6%內(nèi) 圓錐接口 109進(jìn)入集成流路板，將前體與1SF混勻，注射栗通過6 %內(nèi)圓錐接口 104將混液 池內(nèi)的液體吸入微反應(yīng)器105完成反應(yīng)，反應(yīng)后的液體由注射栗經(jīng)104推出，與預(yù)先經(jīng)103 進(jìn)入混液池的水混合后經(jīng)集成流路板接口 109進(jìn)入廢液瓶，1SF標(biāo)記的四乙?；咸烟酋ケ?C18固相萃取樹脂108保留，使用大量水沖洗108上的雜質(zhì)；經(jīng)103進(jìn)入的NaOH溶液被推 入C18固相萃取樹脂108并浸泡一段時間；水經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口 103進(jìn)入，載帶入C18固相 萃取樹脂108上水解下來的1SF-FDG經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂，溶液中的陽離子被樹脂交換 成Η +進(jìn)入溶液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na +，Η+與0Η結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng) 堿性變成弱酸性或中性，未反應(yīng)的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙 ?；咸烟酋ケ籆18固相萃取填料112保留，純化后的1SF-FDG經(jīng)過6 %內(nèi)圓錐接口 113進(jìn) 入廣品瓶。
[0069] 參見圖33,集成流路板與外部管道和設(shè)備連接后合成1SF_FDG，具體原理如圖33所 示，圖中包括回旋加速器靶 1，電磁閥 2、3、5、11、12、14、16、21、23、24、29、30、32、33、39、42、 43、44，試劑瓶4、6、13、15、17，注射栗7，二位五通電磁閥8，氣缸9，注射器10，放射性探測器 18、19,壓力傳感器20,真空栗22,無菌濾膜25,產(chǎn)品收集瓶26,流量計(jì)27,氮?dú)馄?8, H21S0 回收瓶31，溫控器34,溫度傳感器35,電熱器36,壓縮空氣渦流管37,空氣噴嘴38,空氣壓 縮機(jī)40,流量計(jì)41，廢液瓶45,6%內(nèi)圓錐接頭101、103、104、106、109、113,陰離子交換樹脂 102,微反應(yīng)器105,混液池107, C18固相萃取填料108、112, Η型陽離子交換樹脂110,中性 Α1203固相萃取填料111。
[0070] 合成過程如下：
[0071] 1、兩通電磁閥2、32、30，真空栗22通電，回旋加速器靶1將轟擊過的氏180傳出， 1SF被陰離子交換樹脂102捕獲，剩余H21S0進(jìn)入回收瓶31。放射性探測器18的讀數(shù)不再增 加，說明 1SF被完全捕獲。為了最大程度地回收Η 2180,通常在放射性探測器18的讀數(shù)不再 增加時，繼續(xù)等待30-90s。關(guān)閉兩通電磁閥2、32、30,真空栗22。
[0072] 2、兩通電磁閥3、33、44，真空栗22通電6〇8，試劑瓶4中的2-511^無水乙腈溶液經(jīng) 過陰離子交換樹脂102進(jìn)入廢液瓶45,陰離子交換樹脂102上的殘留水被乙腈載帶進(jìn)入廢 液瓶45。關(guān)閉兩通電磁閥3、33、44，真空栗22。
[0073] 3、電磁閥5、21，真空栗22通電30s，6號瓶中的相轉(zhuǎn)移催化劑氨基聚醚Κ2. 2. 2和 Κ0Η的乙腈溶液0. 2-0. 5mL經(jīng)過陰離子交換樹脂102,將陰離子交換樹脂102上保留的1SF 載帶進(jìn)入混液池107。放射性探測器18讀數(shù)減小，放射性探測器19讀數(shù)增大。關(guān)閉兩通電 磁閥5、21，真空栗22。
[0074] 4、電磁閥12、21，真空栗22通電30s，13號瓶中的5-10mg三氟甘露糖的0· 1-0. 3mL 乙腈溶液進(jìn)入混液池107。
[0075] 5、兩通電磁閥21、29,真空栗22通電10s，流量計(jì)27設(shè)置流量200mL/min，氮?dú)馄?28中的氮?dú)膺M(jìn)入混液池混勻液體。關(guān)閉兩通電磁閥21、真空栗22。延時5s后關(guān)閉電磁閥 29,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min。
[0076] 6、注射栗7左通（左通連接微反應(yīng)器105,右通連接大氣）并移動至3mL位置處； 兩通電磁閥24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/min，混液池107中的液體進(jìn)入微反應(yīng)器105,注 射栗7左通并從3mL處往下運(yùn)動至3. 5-4mL位置處，此時壓力傳感器讀數(shù)為lOOkPa ;注射 栗7向上運(yùn)動0. 3-0. 5mL，所有液體處于微反應(yīng)器105的中心位置。關(guān)閉電磁閥24,流量計(jì) 27 設(shè)置 OmL/min。
[0077] 7、電磁閥39通電，壓縮空氣經(jīng)噴嘴38,將加熱器36產(chǎn)生的熱量帶給微反應(yīng)器 105,流量計(jì)41的讀數(shù)在200-400mL/min ;溫控器34設(shè)置溫度90°C，電熱器36由溫控器34 控制加熱，溫度傳感器35反饋溫度給溫控器34 ;加熱60s后，溫控器設(shè)置溫度0°C，電磁閥 42通電，壓縮空氣進(jìn)入渦流管37,冷氣端產(chǎn)生的冷氣進(jìn)入微反應(yīng)器105,給微反應(yīng)器降溫； 延時l〇s后，關(guān)閉電磁閥39、42。通常為了使微反應(yīng)器內(nèi)溫度迅速到達(dá)設(shè)置溫度，避免溫度 波動，在本步驟開始前120s即開始加熱。在90°C，lOOkPa的條件下溶液中的 1SF攻擊前體 三氟甘露糖的2位三氟甲磺酰基，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖。
[0078] 8、電磁閥14、43、44、真空栗通電，注射栗7緩慢向上運(yùn)動直至〇11^處，微反應(yīng)器 105中的液體與試劑瓶15中的水混合，然后通過C18固相萃取填料108后進(jìn)入廢液瓶45。 反應(yīng)生成的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脫氧-2-lsF- β -D-吡喃葡萄糖被C18保留，溶液中 的極性分子隨水進(jìn)入廢液。60s后關(guān)閉電磁閥14、43、44、真空栗22。
[0079] 9、電磁閥11、23通電，二位五通閥8線圈2通電，氣缸9將注射器10中的NaOH溶 液推入混液池107,并通過C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正好浸泡C18 固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖在 NaOH作用下發(fā)生水解，脫去1、3、4、6位的四個乙?；?-lsF-i3-D-脫氧葡萄糖。30s 后，關(guān)閉電磁閥11、23、二位五通閥8線圈2。
[0080] 10、電磁閥16、21，真空栗22通電5s，試劑瓶17中的水約3mL進(jìn)入混液池107 ;關(guān) 閉電磁閥16、21，真空栗22 ;電磁閥23、24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/min，20s后關(guān)閉電 磁閥23、24,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min?；煲撼刂械乃ㄟ^C18固相萃取填料108將水解后 的粗產(chǎn)品載帶，然后經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂110,溶液中的陽離子被樹脂膠換成H +進(jìn)入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+與0H結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng)堿性變成弱 酸性或中性，未反應(yīng)的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯 被C18固相萃取填料112保留，純化后的1SF-FDG經(jīng)過無菌濾膜25進(jìn)入產(chǎn)品瓶26收集。
[0081] 11、重復(fù)上步動作三次。
[0082] 實(shí)施例1 :
[0083] 集成流路板的加工：
[0084] 環(huán)烯烴共聚物（C0C)板材，用銑床和車床按照圖7-圖31的描述加工集成流路板 的各個部分，下板204和上板205的基臺高度各為0. 25mm，在基臺上加工半圓柱形，按照圖 1-圖4所示組裝，使用12個M4螺栓和螺母配合固定。捕獲樹脂塊202內(nèi)填裝50mg Waters QMA陰離子交換樹脂，水解塊207內(nèi)填裝400mg Waters C18固相萃取填料，純化塊208內(nèi)依 次裝入各350mg Grace IC-H離子交換樹脂、Waters中性A1203固相萃取填料、Waters C18 固相萃取填料。使用外徑為1/16英寸內(nèi)徑為1/32英寸1000mm長的聚四氟乙烯管在一模 板上繞成直徑為260mm的螺旋狀，螺距2mm，兩端插入1/4英寸28牙UNF螺紋倒錐接頭，將 兩個接頭擰入集成流路板上板205的1/4英寸28牙UNF螺紋孔251內(nèi)，即為微反應(yīng)器105， 放置在上下板圍成的大圓柱孔232內(nèi)。按照圖32連接與外圍管路和設(shè)備的接口。
[0085] 1SF_FDG 的制備
[0086] 1、試劑瓶4內(nèi)裝入5mL無水乙腈，6內(nèi)裝入0. 4mL K2. 2. 2和K0H的乙腈溶液，注射 器10內(nèi)吸入0. 3mL 2M NaOH溶液，試劑瓶12內(nèi)裝入5mg三氟甘露糖的0. 2mL無水乙腈溶 液，試劑瓶15內(nèi)裝入30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液，試劑瓶17內(nèi)裝入10mL注射用水。 連接相應(yīng)管道。
[0087] 2、兩通電磁閥2、32、30,真空栗22通電，回旋加速器靶1將轟擊過的H2 1S0活度為 5. ICi傳出，1SF被陰離子交換樹脂102捕獲，剩余H 21S0進(jìn)入回收瓶31。放射性探測器18 的讀數(shù)不再增加，說明1SF被完全捕獲。為了最大程度地回收!1 2180,通常在放射性探測器18 的讀數(shù)不再增加時，繼續(xù)等待30s。關(guān)閉兩通電磁閥2、32、30，真空栗22。
[0088] 3、兩通電磁閥3、33、44，真空栗22通電6〇8，試劑瓶4中的511^無水乙腈溶液經(jīng)過 陰離子交換樹脂102進(jìn)入廢液瓶45,陰離子交換樹脂102上的殘留水被乙腈載帶進(jìn)入廢液 瓶45。關(guān)閉兩通電磁閥3、33、44，真空栗22。
[0089] 4、電磁閥5、21，真空栗22通電30s，6號瓶中的0. 4mL K2. 2. 2和K0H的乙腈溶液 經(jīng)過陰離子交換樹脂102,將陰離子交換樹脂102上保留的1SF載帶進(jìn)入混液池107。放射 性探測器18讀數(shù)減小，19讀數(shù)增大。關(guān)閉兩通電磁閥5、21，真空栗22。
[0090] 5、電磁閥12、21，真空栗22通電30s，13號瓶中的5mg三氟甘露糖的0. 2mL乙腈溶 液進(jìn)入混液池107。
[0091] 6、兩通電磁閥21、29,真空栗22通電10s，流量計(jì)27設(shè)置流量200mL/min，氮?dú)馄?28中的氮?dú)膺M(jìn)入混液池混勻液體。關(guān)閉兩通電磁閥21、真空栗22。延時5s后關(guān)閉電磁閥 29,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min。
[0092] 7、注射栗7左通并移動至3mL位置處；兩通電磁閥24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/ min，混液池107中的液體進(jìn)入微反應(yīng)器105,注射栗7左通并從3mL處往下運(yùn)動至4mL位置 處，此時壓力傳感器讀數(shù)為lOOkPa ;注射栗7向上運(yùn)動0. 5mL，所有液體處于微反應(yīng)器105 的中心位置。關(guān)閉電磁閥24，流量計(jì)27設(shè)置OmL/min。
[0093] 8、電磁閥39通電，壓縮空氣經(jīng)噴嘴38,將加熱器36產(chǎn)生的熱量帶給微反應(yīng)器 105,流量計(jì)41的讀數(shù)在400mL/min ;溫控器34設(shè)置溫度90°C，電熱器36由溫控器34控制 加熱，溫度傳感器35反饋溫度給溫控器34 ;加熱60s后，溫控器設(shè)置溫度0°C，電磁閥42通 電，壓縮空氣進(jìn)入渦流管37,冷氣端產(chǎn)生的冷氣進(jìn)入微反應(yīng)器105,給微反應(yīng)器降溫；延時 10s后，關(guān)閉電磁閥39、42。為了使微反應(yīng)器內(nèi)溫度迅速到達(dá)設(shè)置溫度，避免溫度波動，在合 成開始時即開始加熱。在90°C，lOOkPa的條件下溶液中的 1SF攻擊前體三氟甘露糖的2位 三氟甲磺?；?，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脫氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖。
[0094] 9、電磁閥14、43、44、真空栗通電，注射栗7緩慢向上運(yùn)動直至〇11^處，微反應(yīng)器 105中的液體與試劑瓶15中30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液混合，然后通過C18固相萃取 填料108后進(jìn)入廢液瓶45。反應(yīng)生成的1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖被C18保留，溶液中的極性分子隨水進(jìn)入廢液。60s后關(guān)閉電磁閥43、44、14、真空 栗22。
[0095] 10、電磁閥11、23通電，二位五通閥8線圈2通電，氣缸9將注射器10中的0. 3mL 2M NaOH溶液推入混液池107,并通過C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正 好浸泡C18固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF- β -D-吡喃 葡萄糖在NaOH作用下發(fā)生水解，脫去1、3、4、6位的四個乙?；?，生成2-lsF- β -D-脫氧葡萄 糖。30s后，關(guān)閉電磁閥11、23、二位五通閥8線圈2。
[0096] 11、電磁閥16、21，真空栗22通電5s，試劑瓶17中的水約3mL進(jìn)入混液池107 ;關(guān) 閉電磁閥16、21，真空栗22 ;電磁閥23、24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/min，20s后關(guān)閉電 磁閥23、24,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min?；煲撼刂械乃ㄟ^C18固相萃取填料108將水解后 的粗產(chǎn)品載帶，然后經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂110,溶液中的陽離子被樹脂膠換成H +進(jìn)入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+與0H結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng)堿性變成弱 酸性或中性，未反應(yīng)的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙?；咸烟酋?被C18固相萃取填料112保留，純化后的1SF-FDG經(jīng)過無菌濾膜25進(jìn)入產(chǎn)品瓶26收集。
[0097] 12、重復(fù)上步動作三次。
[0098] 測量產(chǎn)品瓶中收集到的1SF_FDG共3. 98Ci
[0099] 不校正合成效率78 %。取少量收集到的1SF_FDG在硅膠板上點(diǎn)樣，85 %乙腈水溶 液展開后放射性TLC測定，Rf = 0. 46處面積％為99. 89%，即放射化學(xué)純度99. 89%。測 量K2. 2. 2含量為10 μ g/mL。pH = 7. 0,無色澄明液體。其余項(xiàng)目測試符合1SF-FDG國標(biāo)。
[0100] 實(shí)施例2 :
[0101] 集成流路板的加工：
[0102] 氮化硅陶瓷，用激光切割機(jī)按照圖7-圖31的描述加工集成流路板的各個部分， 下板204和上板205的基臺高度各為0mm，在基臺上加工半圓柱形槽，按照基臺的形狀加工 〇.5_氟橡膠墊，按照圖1-圖4所示組裝，使用12個M4螺栓和螺母配合固定。捕獲樹脂 塊202內(nèi)填裝100mg Waters QMA陰離子交換樹脂，水解塊207內(nèi)填裝400mg Waters C18固 相萃取填料，純化塊208內(nèi)依次裝入各350mg Grace IC-H離子交換樹脂、Waters中性A1203 固相萃取填料、Waters C18固相萃取填料。使用80mm長外徑為4mm內(nèi)徑為3mm的聚醚醚 酮管繞成波浪狀，高1〇_，放置在上下板圍成的大圓柱孔232內(nèi)，即為微反應(yīng)器105。在微 反應(yīng)器105兩端接入6%外圓錐接頭，插入集成流路板上板205的6%內(nèi)圓錐接口 251內(nèi)。 按照圖18連接與外圍管路和設(shè)備的接口。
[0103] 1SF_FDG 的制備：
[0104] 1、試劑瓶4內(nèi)裝入5mL無水乙腈，6內(nèi)裝入0. 4mL K2. 2. 2和Κ0Η的乙腈溶液，注射 器10內(nèi)吸入0. 3mL 2M NaOH溶液，試劑瓶12內(nèi)裝入8mg三氟甘露糖的0. 2mL無水乙腈溶 液，試劑瓶15內(nèi)裝入30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液，試劑瓶17內(nèi)裝入10mL注射用水。 連接相應(yīng)管道。
[0105] 2、兩通電磁閥2、32、30,真空栗22通電，回旋加速器靶1將轟擊過的H2 1S0活度為 2. 2Ci傳出，1SF被陰離子交換樹脂102捕獲，剩余H 21S0進(jìn)入回收瓶31。放射性探測器18 的讀數(shù)不再增加，說明1SF被完全捕獲。為了最大程度地回收!1 2180,通常在放射性探測器18 的讀數(shù)不再增加時，繼續(xù)等待30s。關(guān)閉兩通電磁閥2、32、30，真空栗22。
[0106] 3、兩通電磁閥3、33、44，真空栗22通電6〇8，試劑瓶4中的511^無水乙腈溶液經(jīng)過 陰離子交換樹脂102進(jìn)入廢液瓶45,陰離子交換樹脂102上的殘留水被乙腈載帶進(jìn)入廢液 瓶45。關(guān)閉兩通電磁閥3、33、44，真空栗22。
[0107] 4、電磁閥5、21，真空栗22通電30s，6號瓶中的0. 4mL K2. 2. 2和Κ0Η的乙腈溶液 經(jīng)過陰離子交換樹脂102,將陰離子交換樹脂102上保留的1SF載帶進(jìn)入混液池107。放射 性探測器18讀數(shù)減小，19讀數(shù)增大。關(guān)閉兩通電磁閥5、21，真空栗22。
[0108] 5、電磁閥12、21，真空栗22通電30s，13號瓶中的8mg三氟甘露糖的0. 2mL乙腈溶 液進(jìn)入混液池107。
[0109] 6、兩通電磁閥21、29,真空栗22通電10s，流量計(jì)27設(shè)置流量200mL/min，氮?dú)馄?28中的氮?dú)膺M(jìn)入混液池混勻液體。關(guān)閉兩通電磁閥21、真空栗22。延時5s后關(guān)閉電磁閥 29,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min。
[0110] 7、注射栗7左通并移動至3mL位置處；兩通電磁閥24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/ min，混液池107中的液體進(jìn)入微反應(yīng)器105,注射栗7左通并從3mL處往下運(yùn)動至4mL位置 處，此時壓力傳感器讀數(shù)為lOOkPa ;注射栗7向上運(yùn)動0. 5mL，所有液體處于微反應(yīng)器105 的中心位置。關(guān)閉電磁閥24，流量計(jì)27設(shè)置OmL/min。
[0111] 8、電磁閥39通電，壓縮空氣經(jīng)噴嘴38,將加熱器36產(chǎn)生的熱量帶給微反應(yīng)器 105,流量計(jì)41的讀數(shù)在400mL/min ;溫控器34設(shè)置溫度90°C，電熱器36由溫控器34控制 加熱，溫度傳感器35反饋溫度給溫控器34 ;加熱60s后，溫控器設(shè)置溫度0°C，電磁閥42通 電，壓縮空氣進(jìn)入渦流管37,冷氣端產(chǎn)生的冷氣進(jìn)入微反應(yīng)器105,給微反應(yīng)器降溫；延時 10s后，關(guān)閉電磁閥39、42。為了使微反應(yīng)器內(nèi)溫度迅速到達(dá)設(shè)置溫度，避免溫度波動，在合 成開始時即開始加熱。在90°C，lOOkPa的條件下溶液中的 1SF攻擊前體三氟甘露糖的2位 三氟甲磺?；?，生成了 1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF-i3 -D-吡喃葡萄糖。
[0112] 9、電磁閥14、43、44、真空栗通電，注射栗7緩慢向上運(yùn)動直至〇11^處，微反應(yīng)器 105中的液體與試劑瓶15中30mL含0. 1 %三氟乙酸的水溶液混合，然后通過C18固相萃取 填料108后進(jìn)入廢液瓶45。反應(yīng)生成的1，3, 4, 6-四-0-乙酰基-2-脫氧-2-lsF- β -D-吡 喃葡萄糖被C18保留，溶液中的極性分子隨水進(jìn)入廢液。60s后關(guān)閉電磁閥43、44、14、真空 栗22。
[0113] 10、電磁閥11、23通電，二位五通閥8線圈2通電，氣缸9將注射器10中的0. 3mL 2M NaOH溶液推入混液池107,并通過C18固相萃取填料108。注射器10中的NaOH溶液正 好浸泡C18固相萃取填料108,保留的1，3, 4, 6-四-0-乙?；?2-脫氧-2-lsF- β -D-吡喃 葡萄糖在NaOH作用下發(fā)生水解，脫去1、3、4、6位的四個乙?；?，生成2-lsF- β -D-脫氧葡萄 糖。30s后，關(guān)閉電磁閥11、23、二位五通閥8線圈2。
[0114] 11、電磁閥16、21，真空栗22通電5s，試劑瓶17中的水約3mL進(jìn)入混液池107 ;關(guān) 閉電磁閥16、21，真空栗22 ;電磁閥23、24通電，流量計(jì)27設(shè)置200mL/min，20s后關(guān)閉電 磁閥23、24,流量計(jì)27設(shè)置OmL/min?；煲撼刂械乃ㄟ^C18固相萃取填料108將水解后 的粗產(chǎn)品載帶，然后經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂110,溶液中的陽離子被樹脂膠換成H +進(jìn)入溶 液，尤其是水解用的NaOH溶液中的Na+，H+與0H結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng)堿性變成弱 酸性或中性，未反應(yīng)的1SF被中性A120 3固相萃取填料111吸附，未水解的四乙?；咸烟酋?被C18固相萃取填料112保留，純化后的1SF-FDG經(jīng)過無菌濾膜25進(jìn)入產(chǎn)品瓶26收集。
[0115] 12、重復(fù)上步動作三次。
[0116] 測量產(chǎn)品瓶中收集到的1SF_FDG共1. 69Ci
[0117] 不校正合成效率76. 8%。取少量收集到的1SF_FDG在硅膠板上點(diǎn)樣，85%乙腈水溶 液展開后放射性TLC測定，Rf = 0. 44處面積％為99. 92%，即放射化學(xué)純度99. 92%。測 量K2. 2. 2含量為4 μ g/mL。pH = 7. 0,無色澄明液體。其余項(xiàng)目測試符合1SF-FDG國標(biāo)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種集成流路板，其特征在于：包括集成流路板本體，集成流路板本體由捕獲樹 脂連接塊（201)、捕獲樹脂塊（202)、下層蓋板（203)、下板（204)、上板（205)、上層蓋板 (206)、微反應(yīng)器（105)、水解塊（207)、純化塊（208)、純化連接塊（209)組成，下板（204) 的半"T"型通道（241)與上板（205)對應(yīng)部位的半"T"型通道（262)共同形成"T"型通 道，捕獲樹脂塊（202)通過"T"型通道定位插入下板（204)和上板（205)形成的內(nèi)圓錐接 口內(nèi)，捕獲樹脂連接塊（201)通過"T"型通道定位插入捕獲樹脂塊（202)，下板（204)的半 "T"型通道（236)與上板（205)對應(yīng)部位的半"T"型通道（261)共同形成"T"型通道，水 解塊（207)通過"T"型通道定位插入下板（204)和上板（205)形成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)，純化 塊（208)通過"T"型通道定位插入水解塊（207)，純化連接塊（209)通過"T"型通道定位 插入純化連接塊（209)，下層蓋板（203)固定在下板（204)上，上層蓋板（206)固定在上板 (205)上，微反應(yīng)器（105)連接在上層蓋板（206)上，各部分之間連接流路（115)為圓柱形 通道。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成流路板，其特征在于：捕獲樹脂連接塊（201)通過 "T"型梁（210)與下板（204)和上板（205)圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，采用螺栓通過 螺栓孔（211)將捕獲樹脂連接塊（201)、捕獲樹脂塊（202)固定在下板（204)和上板（205) 上，捕獲樹脂連接塊（201)通過內(nèi)圓錐接口（101)與外部管路連接，圓柱形接頭（213)插入 捕獲樹脂塊（202)圓柱形孔（215)內(nèi)，封閉捕獲樹脂塊（202)，圓柱形接頭（213)與內(nèi)圓錐 接口（101)通過圓形通道（115)垂直相通。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種集成流路板，其特征在于：捕獲樹脂塊（202)通過 "T"型梁（210)與下板（204)和上板（205)圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，經(jīng)過捕獲樹脂 連接塊（201)的兩個螺栓，通過螺栓孔（211)將捕獲樹脂塊（202)固定在下板（204)和上 板（205)的螺紋孔（249)、螺紋孔（269)內(nèi)，捕獲樹脂連接塊（201)的圓柱形接頭（213)插 入捕獲樹脂塊（202)的圓柱型空腔（215)末端，陰離子交換樹脂（102)裝填在圓柱形空腔 (215)內(nèi)，在圓柱形空腔（215)兩端放置篩板，捕獲樹脂塊（202)通過外圓錐接頭（214)插 入下板（204)的半個內(nèi)圓錐接口（242)和上板（205)的內(nèi)圓錐（266)圍成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)， 圓柱形流路（115)將捕獲樹脂塊（202)與中間層流路（115)連接。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種集成流路板，其特征在于：下層蓋板（203)為圓餅狀， 下層蓋板（203)上的半圓柱形槽（222)與下板下部的半圓柱形槽（246)形成圓柱形流路 (115)，圓柱形流路（115)為集成流路板三層流路中的下層流路，兩個螺絲通過下層蓋板 (203)的兩個螺絲孔（22)1固定在下板（204)的螺孔（247)內(nèi)。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種集成流路板，其特征在于：下板（204)與上板（205)結(jié) 合形成集成流路板本體的中間層流路，與下層蓋板形成下層流路，同時所有與外部管路連 接的接口在下板上，下板（204)的半個內(nèi)圓錐接口（242)與上板（205)的半個內(nèi)圓錐（266) 形成一個內(nèi)圓錐接口，捕獲樹脂塊（202)的外圓錐接頭（214)插入其中，下板上半個內(nèi)圓錐 接口（239)與對應(yīng)的上板半個內(nèi)圓錐接口（263)形成一個內(nèi)圓錐接口，水解塊（207)外圓 錐接頭（272)插入其中，內(nèi)圓錐接口（103)、內(nèi)圓錐接口（104)和內(nèi)圓錐接口（106)分別通 過圓柱形孔（230)、圓柱形孔（231)和圓柱形孔（238)與中間層流路連接，下板（204)上的 半圓柱形槽（250)與上板（205)上的半圓柱形槽（265)形成一段形狀與流路（115)相同的 圓柱型流路，將微反應(yīng)器（105)經(jīng)過這段流路并經(jīng)過內(nèi)圓錐接口（104)與外部連通，下部混 液池（248)上部為圓柱形，底部為圓錐形，圓形孔（237)將混液池底部與下層流路連接，中 間層流路在下板上的半圓柱形槽（234)與上板（205)對應(yīng)的半圓柱形槽（267)形成圓柱形 流路（115)，下板（204)與上板（205)對應(yīng)的中間層流路（115)進(jìn)入混液池的部位是腰部正 中位置，圓柱形孔（240)、圓柱形孔（237)連接下層流路與中間層流路，下板上大圓柱形孔 (232)與上板上的大圓柱形孔（232)形成的大圓柱形孔用于放置微反應(yīng)器（105)，中間層流 路的下基臺（233)與上板對應(yīng)部位形成防止流路內(nèi)液體漏出的密封結(jié)構(gòu)，放入下層蓋板的 圓形凹槽（245)的深度為下層蓋板（203)的厚度，半圓柱形槽（246)與下層蓋板（203)的 半圓柱形槽（222)結(jié)合形成圓柱形流路（115)，采用螺紋孔（247)為固定下層蓋板的螺栓固 定孔，采用螺栓通過螺紋孔（249)將捕獲樹脂連接塊（201)和捕獲樹脂塊（202)固定在下 板（205)和上板（205)上，半"T"型通道（236)和半"T"型通道（241)分別與上板對應(yīng)部 位形成"T"型通道后固定捕獲樹脂連接塊（201)、捕獲樹脂塊（202)、水解塊（207)、純化塊 (208)和純化連接塊（209)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種集成流路板，其特征在于：上板（205)與下板（204)結(jié) 合形成集成流路板的中間層流路，與上層蓋板（206)形成集成流路板的上層流路，微反應(yīng) 器（105)的連接接口在上板上，上板（205)半個內(nèi)圓錐接口（266)與下板（204)的半個內(nèi) 圓錐（242)形成一個內(nèi)圓錐接口，捕獲樹脂塊（202)的外圓錐（214)接頭插入其中，上板 (205)半個內(nèi)圓錐接口（263)與對應(yīng)的下板（204)半個內(nèi)圓錐接口（239)形成一個內(nèi)圓錐 接口，水解塊（207)的外圓錐接頭（272)插入其中，微反應(yīng)器（105)通過接口（251)固定在 上板上，微反應(yīng)器（105)通過上板的圓柱形孔（252)和圓柱形孔（253)與內(nèi)部流路連接， 上板（205)上的半圓柱形槽（265)與下板（204)上的半圓形槽（250)形成一段形狀與流路 (115)相同的圓柱形流路，混液池（264)的下部為圓柱形，上部為圓錐形，圓柱形孔（256)將 混液池（264)上部與上層流路連接，下板（204)與上板（205)對應(yīng)的中間層液路（115)進(jìn) 入混液池（264)的部位為腰部正中位置，中間層流路在上板上的半圓柱形槽（267)與下板 (204)對應(yīng)的半圓柱形槽（234)形成圓柱形流路（115)，圓柱形孔（256)和圓柱形孔（259) 連接上層流路與中間層流路，上板（205)的大圓柱形孔（232)與下板（204)的大圓柱形孔 (232)形成的大圓柱形孔用于放置微反應(yīng)器（105)，中間層流路的上基臺（268)與下板對應(yīng) 部位形成密封結(jié)構(gòu)，放入上層蓋板的圓形凹槽（260)的深度為上層蓋板（206)的厚度。螺 紋孔（258)是固定上層蓋板（206)的兩個螺栓固定孔，上板（204)的半"T"型槽（261)、 (262)與下板對應(yīng)部位形成"T"型槽后固定捕獲樹脂連接塊（201)、捕獲樹脂塊（202)、水 解塊（207)、純化塊（208)、純化連接塊（209)，螺紋孔（269)為固定捕獲樹脂連接塊（201) 和捕獲樹脂塊（202)的螺栓在上板（206)上的固定孔，上層蓋板（206)為圓餅狀，上層蓋 板（206)上的半圓柱形槽（273)與上板（205)上部的半圓柱形槽（25) 7結(jié)合形成圓柱形流 路（115)，兩個螺絲通過上層蓋板（206)的兩個螺絲孔（271)固定在上板（205)的螺紋孔 ( 258)內(nèi)。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種集成流路板，其特征在于：水解塊（207)通過"T"型梁 (271)與下板（204)和上板（205)圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，水解塊（207)的外圓錐接 頭（272)插入下板（204)的半個內(nèi)圓錐接口（239)和上板（205)的半個內(nèi)圓錐接口（263) 圍成的內(nèi)圓錐接口內(nèi)，水解塊（207)的圓柱形孔（273)內(nèi)填裝C18固相萃取填料（108)，末 端被純化塊（208)的圓柱形接頭（276)封閉，C18固相萃取填料（108)的兩端安裝有兩個 篩板，圓柱形流路（115)將C18固相萃取填料（108)與內(nèi)圓錐接口（109)垂直連接。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種集成流路板，其特征在于：純化塊（208)通過"T"型梁 (271)與下板（204)和上板（205)圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，純化塊（208)的圓柱形接 頭（276)插入水解塊（207)的圓柱形孔（273)的尾部，純化塊（208)的圓柱形孔（277)內(nèi) 從前至后分別填裝Η型陽離子交換樹脂（110)、中性A1 203固相萃取填料（111)和C18固相 萃取填料（112)，末端被純化連接塊（209)的圓柱形接頭（281)封閉，在圓柱形孔（277)的 兩端安裝兩個篩板，圓柱形孔（277)的末端被純化連接塊（209)的圓柱形接頭（281)封閉， 圓柱形流路（115)將水解塊（207)、純化塊（208)以及純化連接塊（209)連通，純化連接塊 (209)通過"T"型梁（271)與下板（204)和上板（205)圍成的"T"型通道內(nèi)滑動定位，純化 連接塊（209)通過圓柱形接頭（281)插入純化塊（208)內(nèi)，圓柱形接頭（281)與內(nèi)圓錐接 口（113)通過圓柱形流路（115)垂直相通。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種集成流路板，其特征在于：內(nèi)圓錐接口為6 %內(nèi)圓錐接 口，連接流路（115)為0. 5-3_圓柱形通道，混液池的容積為0. 5-10mL，集成流路板中的微 反應(yīng)器為微反應(yīng)環(huán)或微反應(yīng)管或微反應(yīng)池，集成流路為一層或多層。10. -種采用權(quán)利要求1所述的集成流路板合成1SF-FDG的方法，其特征在于：回旋 加速器轟擊過的 18〇水經(jīng)過6%內(nèi)圓錐接口（101)進(jìn)入集成流路板，1SF被陰離子交換樹脂 (102)捕獲，回收 180水通過6%內(nèi)圓錐接口（103)進(jìn)入外部回收水收集瓶；含K2. 2. 2、OH的 乙腈溶液通過6%內(nèi)圓錐接口（101)進(jìn)入集成流路板，將陰離子交換樹脂（102)上的1SF交 換下來被溶液載帶進(jìn)入混液池（107);前體二氟甘露糖（1，3, 4, 6-四-〇-乙?；?2-0-二氟 甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖，CAS號：92051-23-5)通過6%內(nèi)圓錐接口（103)進(jìn)入混液 池，氮?dú)猓∟ 2)通過6%內(nèi)圓錐接口（109)進(jìn)入集成流路板，將前體與1SF混勻，注射栗通過 (104)將混液池內(nèi)的液體吸入微反應(yīng)器（105)完成反應(yīng)，反應(yīng)后的液體由注射栗經(jīng)6%內(nèi)圓 錐接口（104)推出，與預(yù)先經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口（103)進(jìn)入混液池的水混合后經(jīng)集成流路板接 口（109)進(jìn)入廢液瓶， 1SF標(biāo)記的四乙酰基葡萄糖酯被C18固相萃取樹脂（108)保留，使用 大量水沖洗（108)上的雜質(zhì)；經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口（103)進(jìn)入的NaOH溶液被推入C18固相萃 取樹脂（108)并浸泡；水經(jīng)6%內(nèi)圓錐接口（103)進(jìn)入，載帶入C18固相萃取樹脂（108)上 水解下來的 1SF-FDG經(jīng)過Η型陽離子交換樹脂，溶液中的陽離子被樹脂交換成H+進(jìn)入溶液， 尤其是水解用的NaOH溶液中的Na +，H+與0H結(jié)合生成Η 20,溶液的pH由強(qiáng)堿性變成弱酸性 或中性，未反應(yīng)的1SF被中性A120 3固相萃取填料（111)吸附，未水解的四乙酰基葡萄糖酯被 C18固相萃取填料（112)保留，純化后的1SF-FDG經(jīng)過6%內(nèi)圓錐接口（113)進(jìn)入產(chǎn)品瓶。
【文檔編號】C07H1/00GK105985385SQ201510230591
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年5月7日
【發(fā)明人】呂家根, 梁萬勝, 邵珠杰, 朱翔, 胡曉平, 王博, 劉靜, 邵亞輝, 于生民
【申請人】甘肅圣普諾生物技術(shù)有限公司, 北京派特生物技術(shù)有限公司