一種9-脫氧-9-同型紅霉素a(z)肟的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物原料藥的合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種9-脫氧- 9-同型紅霉素A(Z)肟的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]加米霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類氮雜7α類抗生素，為紅霉素衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 9-脫氧-9-同型紅霉素Α肟是合成羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗 生素的中間體，具有E和Z兩種不同構(gòu)型，其中9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟是合成阿奇霉素 的原料，而9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟是合成加米霉素的原料，由E型構(gòu)型轉(zhuǎn)換得到。
[0006] 9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟
[0007] 加米霉素是由法國(guó)梅里亞公司生產(chǎn)的一種用于治療溶血性巴斯德菌、出血敗血性 巴斯德菌和嗜組織菌等細(xì)菌病原體導(dǎo)致的牛感染性疾病的獸用抗生素，結(jié)構(gòu)和功效已經(jīng)得 到了歐盟藥監(jiān)局獸藥署的認(rèn)證，可以用于食用動(dòng)物的使用，具有吸收快、體內(nèi)分布廣泛、體 內(nèi)殘留低、安全性高等優(yōu)點(diǎn)且暫無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道，在獸醫(yī)臨床具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0008] 9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟是合成加米霉素的重要藥物中間體。
[0009] 關(guān)于9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的化學(xué)合成方法，國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料已報(bào)到了多 種合成路線：
[0010]EP0503949:默克公司1991年報(bào)道了 9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成，通過(guò)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟在無(wú)水乙醇與氫氧化鋰的存在下反應(yīng)24小時(shí)，通過(guò)蒸餾，萃取， 調(diào)節(jié)pH值，二次萃取，濃縮得到粗品，粗品通過(guò)大量的溶劑萃取步驟得到產(chǎn)品，收率74%，專 利中未提到產(chǎn)品的純度。
[0011] EP0508699:Heck方法通過(guò)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與氫氧化鋰在乙醇中發(fā)生 構(gòu)型轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH值，二次萃取，濃縮得到粗品，經(jīng)乙酸乙酯/二氯甲烷兩次 重結(jié)晶純化得到產(chǎn)品，純度為95%，收率57.7%。
[0012] W02001046211 :Basset等人通過(guò)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與氫氧化鋰在水/ 水-丙酮中發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH值，二次萃取，濃縮得到粗品，經(jīng)乙酸乙 酯/二氯甲烷兩次重結(jié)晶純化得到產(chǎn)品，純度分別為96.0 % 97.0 %，收率分別為76.0 % 67.8%〇
[0013] 紅霉素A9-肟構(gòu)型轉(zhuǎn)換研究：鄧志華等人通過(guò)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與氫氧 化鋰在無(wú)水乙醇中發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH值，二次萃取，濃縮得到粗品，經(jīng) 乙酸乙酯/二氯甲烷兩次重結(jié)晶純化得到產(chǎn)品，含量85.3%，收率90.1%。
[0014] 9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成工藝改進(jìn):劉珊珊等人通過(guò)9-脫氧-9-同型紅 霉素A(E)肟與氫氧化鈉在異丙醇中發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH值，二次萃取，濃 縮得到粗品，經(jīng)乙酸乙酯/二氯甲烷兩次重結(jié)晶純化得到產(chǎn)品，純度98.4%，收率78.2%。
[0015] 從如上所述可知:9_脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成過(guò)程類似，基本上都是通過(guò) 9_脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟在醇類/水與氫氧化鋰的存在下反應(yīng)，通過(guò)蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH 值，二次萃取，濃縮得到粗品，粗品經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
[0016] 9-脫氧-9-同型紅霉素A肟的兩種構(gòu)型中，E型為穩(wěn)定構(gòu)型，Z型為不穩(wěn)定構(gòu)型，所以 在Z型的制備過(guò)程中，反應(yīng)，蒸餾，萃取，調(diào)節(jié)pH值，濃縮，重結(jié)晶，溫度微小變化等各個(gè)步驟 都有可能影響到Z型的穩(wěn)定存在，導(dǎo)致所得到的產(chǎn)品不純，收率低，顏色發(fā)黃從而對(duì)后續(xù)反 應(yīng)造成影響，按照文獻(xiàn)操作，不能得到很好的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z) 肟的合成方法，該方法工藝流程非常簡(jiǎn)單，操作十分簡(jiǎn)便，所得的合成9-脫氧-9-同型紅霉 素A(Z)肟純度高，顏色不發(fā)生改變，且收率高。
[0018]實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的所采用的技術(shù)方案為：
[0019] -種9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成方法，包括如下步驟：
[0020] 將9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟加入到有機(jī)溶劑中，其中9-脫氧-9-同型紅霉素A (E)肟與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為lg:3-10ml，攪拌至9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟完全溶 解后，加入堿，其中9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與堿的摩爾比為1:0.2-1.0,在0°C_5°C下 攪拌64-82小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完畢，過(guò)濾，將所得的濾渣用0°C_5°C的有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，得到 白色固體，將白色固體進(jìn)行真空干燥，得到9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟成品。
[0021 ]所述的有機(jī)溶劑為氯代烷烴、低級(jí)酯或低級(jí)酮。
[0022] 所述的氯代烷烴為二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種，或者任意組合。
[0023] 所述的低級(jí)酮為丙酮、丁酮和戊酮中的一種，或者任意組合。
[0024]所述的低級(jí)酯為乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一種，或者任意組合。
[0025]所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、二乙胺或三乙胺中的一種，或者任意 組合。
[0026] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果和優(yōu)點(diǎn)在于：
[0027] 1、該方法工藝流程非常簡(jiǎn)單，大幅度縮短了現(xiàn)有合成9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z) 肟的工藝流程，操作十分簡(jiǎn)便，可操作性顯著提高。
[0028] 2、該方法在低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的破 壞比較小，從而使所得的9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟中的雜質(zhì)少，純度高，且顏色不會(huì)發(fā) 生變化，不需要精制即可用于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的合成，降低了合成大環(huán)內(nèi)酯類藥物的成本。 檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明合成的9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的純度達(dá)93%以上。
[0029] 3、該方法合成9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的收率高，數(shù)據(jù)表明，該方法的收率達(dá) 83.9%以上。
[0030] 4、該方法合成的9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟，純度滿足制備加米霉素原料藥的 要求，不經(jīng)精制過(guò)程可以直接使用，進(jìn)行后續(xù)合成反應(yīng)。使用該方法制備的9-脫氧-9-同型 紅霉素A(Z)肟制備出的加米霉素原料藥純度高，顏色不發(fā)生變化，適宜作為注射用藥的原 料藥使用。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1為市購(gòu)的9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟的HPLC圖。
[0032]圖2為實(shí)施例1合成的9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的HPLC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說(shuō)明，目的在于使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好 地實(shí)踐本發(fā)明的技術(shù)方案，以下實(shí)施例不應(yīng)在任何程度上被理解為對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)請(qǐng) 求保護(hù)范圍的限制。
[0034] 以下實(shí)施例中所用原料9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟由武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公 司提供，其余所使用的試劑均為化學(xué)純級(jí)別。
[0035]原料及產(chǎn)品均通過(guò)熔點(diǎn)、紅外及HPLC檢驗(yàn)。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] -種9-