納美芬鹽作為用于減少酒精消費(fèi)或用于防止過(guò)度酒精消費(fèi)的藥劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】納美芬鹽作為用于減少酒精消費(fèi)或用于防止過(guò)度酒精消費(fèi) 的藥劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新的納美芬鹽，這些鹽屬于以下兩種類(lèi)別中的至少一者：形成非水合 物的鹽和形成非溶劑化物的鹽。具體而言，本發(fā)明涉及納美芬的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、 乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來(lái)酸氫鹽以及水楊酸鹽。本發(fā)明還涉及用于 在治療中使用的此類(lèi)鹽。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 納美芬[17-(環(huán)丙基甲基）-4, 5-α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡烷-3, 14-二醇]具有 以下通式：
[0005] 并且可以使用本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備，例如通過(guò)如在WO 2012/059103中 描述的從由去甲羥基嗎啡酮生產(chǎn)納曲酮開(kāi)始并且隨后例如通過(guò)如在WO 2010/136039中描 述的維蒂希反應(yīng)（Wittig reaction)從納曲酮生產(chǎn)納美芬。
[0006] 納美芬是一種具有不同μ、δ和κ受體特征曲線(xiàn)的阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。體外研究 已經(jīng)證明納美芬是一種對(duì)μ和δ受體具有拮抗活性并且對(duì)κ受體具有部分激動(dòng)活性的 選擇性阿片受體配體。示出急性酒精攝入導(dǎo)致中腦緣多巴胺釋放（由β-內(nèi)啡肽的釋放促 進(jìn)），這可以提供陽(yáng)性強(qiáng)化。認(rèn)為納美芬抵消強(qiáng)化效應(yīng)并且認(rèn)為納美芬減少酒精消費(fèi)，這可 能是通過(guò)調(diào)節(jié)這些皮質(zhì)-中腦緣功能。
[0007] 已經(jīng)在三個(gè)由靈北（Lundbeck) (Mann (曼）等人 Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence:A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene(擴(kuò)展酒精依賴(lài)的治療選擇：恰如所需的納美芬的隨機(jī)受控研究）.Biol Psychiatry (生物精神病學(xué)）（2013) ;73 (8) : 706-713 ;Gual (瓜爾）等人 A randomis ed, double-blind,placebo-controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use，in patients with alcohol dependence(恰如所需的用于患有酒精依賴(lài)的患者的 納美芬的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的功效研究）European Neuropsychopharmacology(歐 洲神經(jīng)精神藥理學(xué)）（2013) ;23(11) :1432-1442 ;van den Brink(范登布林克）等人， Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A I-year, randomised controlled study(納美芬恰如所 需在患有酒精依賴(lài)的患者中的長(zhǎng)期功效、耐受性和安全性：一個(gè)I年期隨機(jī)受控研究） J. Psychopharmacol.(精神藥理學(xué)雜志），在2014年3月26日印刷以前在線(xiàn)公開(kāi)， doi :10. 1177/0269881114527362)進(jìn)行的III期研究（兩個(gè)驗(yàn)證性6月期功效研究和一個(gè) 1年期安全性研究）和5個(gè)由Biotie公司（Karhuvaara (卡拉胡若拉）等人Alcohol. Clin Exp Res.(酒精臨床和實(shí)驗(yàn)研究）（2007) ;31:1179-1187)進(jìn)行的酒精使用障礙的研究中評(píng) 估了納美芬在酒精依賴(lài)的治療中的功效和耐受性。
[0008] 2013年2月在歐盟（EU)授權(quán)了用于減少患有酒精依賴(lài)的成年患者的酒精消費(fèi)的 在商標(biāo)名Selincro?下的口服納美芬的上市許可。
[0009] 唯一已知的納美芬鹽是鹽酸鹽。所述納美芬鹽酸鹽已經(jīng)被描述為一種形成水合 物的鹽并且已知形式是納美芬鹽酸鹽一水合物（Brittain(布里頓），H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients(原料藥和賦形劑的分析性特征曲線(xiàn)）； 1996,第24卷：351-395)和納美芬鹽酸鹽二水合物（W0 2010/063292)。用于從粗納美芬鹽 酸鹽獲得所述納美芬鹽酸鹽一水合物和二水合物的方法描述于WO 2010/063292中。
[0010] 獲得一種穩(wěn)定的無(wú)水形式的納美芬鹽酸鹽尚不可能，因?yàn)橥ㄟ^(guò)水合物的脫水形 成無(wú)水材料導(dǎo)致在轉(zhuǎn)化下吸水成為一種水合物的吸濕材料并且從乙醇結(jié)晶形成乙醇溶 劑化物（Brittain, H. G.，Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients ； 1996, Vol. 24:351-395 和 TO 2010/063292)。
[0011] 對(duì)具有改進(jìn)特性的新的納美芬鹽存在需要，例如用于化學(xué)加工和用于藥物配制和 存儲(chǔ)。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明提供了新的納美芬鹽，這些鹽具有以下特性中的至少一者：形成非溶劑化 物和形成非水合物。
[0014] 本發(fā)明涉及一種具有化學(xué)式[I]的化合物鹽
[0016] 其中所述鹽屬于以下兩種類(lèi)別中的至少一者：
[0017] a)形成非水合物的鹽；
[0018] b)形成非溶劑化物的鹽。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種包括本發(fā)明的鹽的藥物組合物。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種用于在治療中使用的本發(fā)明的鹽。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種用于在減少患有酒精依賴(lài)的患者的酒精消費(fèi)中 使用的本發(fā)明的鹽。
[0022] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0023] 使用CuKa i福射（I = 1J4_贏(yíng)）獲得根據(jù)圖1-8的X射線(xiàn)粉末衍射圖（XRPD)。 y軸示出了強(qiáng)度（讀數(shù)）并且X軸示出了 2 θ角度（° )。
[0024] 圖1 :納美芬己二酸氫鹽的XRPD圖譜。
[0025] 圖2 :納美芬丙二酸氫鹽的XRPD圖譜。
[0026] 圖3 :納美芬L-乳酸鹽的XRPD圖譜。
[0027] 圖4 :納美芬富馬酸氫鹽的XRPD圖譜。
[0028] 圖5 :納美芬琥珀酸氫鹽的XRPD圖譜。
[0029] 圖6 :納美芬苯磺酸鹽的XRPD圖譜。
[0030] 圖7 :納美芬馬來(lái)酸氫鹽的XRPD圖譜。
[0031] 圖8 :納美芬水楊酸鹽的XRPD圖譜。
[0032] 納美芬鹽的TGA和DSC特征曲線(xiàn)示于圖9-16中。X軸示出了溫度（°C )，左手y軸 示出了 TGA重量損失（％ )，右手y軸示出了 DSC熱流量（W/g)。
[0033] 圖9 :納美芬己二酸氫鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0034] 圖10 :納美芬丙二酸氫鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0035] 圖11 :納美芬L-乳酸鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0036] 圖12 :納美芬富馬酸氫鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0037] 圖13 :納美芬琥珀酸氫鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0038] 圖14 :納美芬苯磺酸鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0039] 圖15 :納美芬馬來(lái)酸氫鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0040] 圖16 :納美芬水楊酸鹽的TGA和DSC溫譜圖。
[0041] 圖17 : [a]:己二酸，[b]:丙二酸，[c]:乳酸，[d]:富馬酸，[e]:琥?白酸，[f]:苯磺 酸，[g]:馬來(lái)酸，[h]:水楊酸的結(jié)構(gòu)式表。
[0042] 定義
[0043] 在本上下文中，納美芬的一種"形成非溶劑化物的鹽"指示當(dāng)從不同有機(jī)溶劑中 沉淀時(shí)通常不形成溶劑化物的一種鹽，這些有機(jī)溶劑例如是EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、 ACN、THF、MIBK、甲苯以及2. 2. 2-三氟乙醇。具體而言，在大氣壓和室溫（例如在15°C _30°C 的溫度范圍，例如在20°C-25°C)下，當(dāng)溶劑分子不形成從不同溶劑中沉淀的鹽的晶格的一 部分時(shí)，所述鹽是形成非溶劑化物的。一種"溶劑化物"指示一種溶劑分子摻入晶格中的結(jié) 晶材料。在本上下文中，當(dāng)提及"溶劑"時(shí)，這些溶劑被限制為非水溶劑，優(yōu)選有機(jī)溶劑。根 據(jù)本發(fā)明評(píng)估用于形成溶劑化物的溶劑包括以下各項(xiàng)：乙醇（EtOH)、甲醇（MeOH)、異丙醇 (IPA)、乙酸乙酯（EtOAc)、丙酮、乙腈（ACN)、四氫呋喃（THF)、甲基異丁基甲酮（MIBK)、甲苯 以及2, 2, 2_二氣乙醇。
[0044] 在本上下文中，納美芬的一種"形成非水合物的鹽"指當(dāng)從一種水溶液（例如水） 中沉淀時(shí)不形成水合物的一種鹽。具體而言，在大氣壓和室溫（例如在15°C -30°C的溫度 范圍，例如在20°C -25°C )下，當(dāng)水分子不形成從水中沉淀的鹽的晶格的一部分時(shí)，所述鹽 是形成非水合物的。一種"水合物"指一種水（H2O)分子摻入晶格中的結(jié)晶材料。更具體 而言，納美芬的一種"形成非水合物的鹽"指示以下一種鹽，其中任何分離的晶形在所述鹽 的晶格中包含少于25mol %的水，例如少于20mol %的水、例如少于15mol %的水、例如少于 IOmol %的水、例如少于5mol %的水、例如少于4mol %、3mol %、2mol %或Imol %的水、例如 基本沒(méi)有水。
[0045] 在本上下文中，一種"水溶液"是一種包括基本量的水的溶液，例如一種包括至少 50%的水，例如至少60%、70 %、80%或90 %的水，例如至少95%或99%的水的溶液，例如 一種包括純水的溶液。
[0046] 貫穿本申請(qǐng)，"本發(fā)明的鹽"或"本發(fā)明的納美芬鹽"指示一種納美