天然生成的樹 膠，例如阿拉伯膠或黃芪膠；天然生成的磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇 酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧 乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和調(diào)味劑。
[0202] 藥物組合物可以呈無菌可注射的水性或油性懸浮液形式。這種懸浮液可以根據(jù) 已知工藝使用已在上文提及的那些合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑來配制。無菌可注 射制劑還可以是腸胃外可接受的非毒性稀釋劑或溶劑的無菌可注射溶液或懸浮液，例如 1，3-丁二醇溶液?？梢圆捎玫目山邮苊浇槲锖腿軇┦撬?、林格氏溶液（Ringer'ssolution) 和等滲氯化鈉溶液。另外，傳統(tǒng)上采用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任 何溫和的固定油包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸被用于制備可注 射劑?？勺⑸淙芤夯驊腋∫褐羞€可以包含輔料如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。
[0203] 通式I的化合物可以呈用于直腸給藥的栓劑形式共同或單獨施用。這些組合物可 以通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸 溫度下是液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。這類材料包括可可脂和聚乙二醇。
[0204] 其它藥物組合物和制備藥物組合物的方法在本領(lǐng)域中是已知的且被描述在 例如"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"（從前的"Remingtons PharmaceuticalSciences'，）；Gennaro,A. ,Lippincott,ffi11iams&ffilkins, Philidelphia，PA(2000)中。
[0205] VI.化合物的施用
[0206] 可以根據(jù)將要治療的癌癥通過各種途徑將本發(fā)明的化合物施用給受試者，例如， 所述化合物可以以劑量單位制劑形式經(jīng)口、局部、腸胃外、通過吸入或噴霧、或經(jīng)直腸施用。 在一個實施方案中，將化合物全身施用給受試者，例如通過團注或輸注至受試者的血流中 或通過口服。當與一種或多種已知化療劑聯(lián)合使用時，化合物可以在施用化療劑之前或之 后施用，或者它們可以同時施用。一種或多種化療劑也可以被全身施用，例如通過團注、輸 注或口服。
[0207] 本發(fā)明的化合物可以用作新輔助療法（相對于主要療法）的一部分，或用作輔助 治療方案的一部分。本發(fā)明預(yù)期本發(fā)明的化合物在腫瘤發(fā)展和進展的各種階段中的用途， 包括在治療晚期和/或侵襲性瘤形成（即不能通過諸如手術(shù)或放射療法的局部治療形式治 愈的受試者的明顯疾病）、轉(zhuǎn)移性疾病、局部晚期疾病和/或難治性腫瘤（即對治療無響應(yīng) 的癌癥或腫瘤）中的用途。
[0208] "主要治療"是指在初始診斷受試者中的癌癥后的一線治療。示例性主要治療可以 包括手術(shù)、各種化療和放射療法。"輔助療法"是指在主要治療后施用給有復(fù)發(fā)風(fēng)險的受試 者的療法。輔助性全身療法經(jīng)常在主要治療后不久就開始，以延遲復(fù)發(fā)、延長存活期或治愈 受試者。
[0209] 預(yù)期本發(fā)明的化合物可以單獨或者與一種或多種其它化療劑組合地用作主要治 療或輔助治療的一部分。本發(fā)明的化合物和標準化學(xué)治療劑的組合可以用于提高化療劑的 功效，因此可以用于改善標準癌癥療法。這種應(yīng)用在對標準治療不響應(yīng)的耐藥性癌癥的治 療中可能很重要。耐藥性癌癥可以起因于例如腫瘤細胞群的異質(zhì)性、響應(yīng)于化療的變化和 惡性潛能的增加。這類變化在疾病的晚期經(jīng)常更顯著。
[0210] 將要施用的劑量并不局限于定義的限值，但是通常將是有效量。通常，劑量將與由 劑量制劑在活性游離藥物的代謝釋放后產(chǎn)生的藥理活性游離形式實現(xiàn)所需的藥理和生理 作用的摩爾量相當。組合物可以配制成單位劑型。術(shù)語"單位劑型"是指適合作為用于人 類受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位含有被計算來產(chǎn)生所需治 療效果的預(yù)定量的活性材料以及適宜的藥物賦形劑。每個劑量單位中的化合物的范圍的實 例為約0. 05至約100mg，或更通常約1. 0至約50mg。
[0211] 本發(fā)明的化合物的日劑量通常將在約0. 01至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)（單次或 分劑量）。然而，應(yīng)該理解，將要施用的實際化合物量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來決定，包括將 要治療的病癥、所選的施用途徑、所施用的實際化合物、個別患者的年齡、體重和反應(yīng)以及 患者癥狀的嚴重度。上述劑量范圍只是作為實例而給出，并不旨在以任何方式限制本發(fā)明 的范圍。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能過量，而在其它情況下，可以 使用更大劑量而不引起有害的副作用，例如通過首先將較大劑量分成幾個較小劑量供全天 施用。
[0212] VII.在癌癥患者中的臨床試驗
[0213] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，在證實了式I化合物在體外和動物模型中的效力之 后，可以進行標準GLP動物毒理學(xué)和藥代動力學(xué)研究，然后進入臨床試驗，以進一步評價其 在癌癥治療中的功效并獲得治療用途的管理審批。本領(lǐng)域中已知的是，臨床試驗歷經(jīng)多個 試驗階段，稱作I期、Π期、III期和IV期。
[0214] 首先，在I期試驗中評價所選的式I化合物，I期試驗通常是開放性試驗。通常，I期試驗是用于確定化合物的最佳施用方式（例如，通過丸劑或通過注射）、施用頻率和毒 性。I期研究經(jīng)常包括實驗室測試如血液測試和活組織檢查，以評價式I化合物在患者體內(nèi) 的作用。對于I期試驗，用特定劑量的式I化合物治療一小組癌癥患者。在試驗期間，劑量 通常按組增加，以確定與化合物相關(guān)的最大耐受劑量（MTD)和劑量限制性毒性（DLT)。該過 程確定適合在后續(xù)的II期試驗中使用的劑量。可以進行II期試驗以進一步評價本發(fā)明化 合物的效力和安全性。在II期試驗中，使用I期試驗中發(fā)現(xiàn)的有效劑量，將這些化合物施 用給患有一種特定類型癌癥或患有相關(guān)癌癥的患者組。
[0215] III期試驗主要確定化合物與標準或被最廣泛接受的治療的比較如何。在III期 試驗中，將患者隨機分配到兩個或更多個"臂"中的一個。例如，在兩臂試驗中，一個臂將接 受標準治療（對照組），另一個臂將接受使用本發(fā)明化合物的治療（研究組）。
[0216] IV期試驗用于進一步評價化合物的長期安全性和效力。IV期試驗沒有I期、II期 和III期試驗常見，并且將在已經(jīng)批準化合物用于標準用途后進行。
[0217] A.臨床試驗患者的資格
[0218] 參與者資格標準的范圍可以從一般（例如，年齡、性別、癌癥類型）到具體（例如， 治療前的類型和數(shù)量、腫瘤特征、血細胞計數(shù)、器官功能）。資格標準還可以隨試驗階段而變 化。例如，在I期和II期試驗中，該標準經(jīng)常不包括由于異常器官功能或其它因素而可能 有來自研究治療的風(fēng)險的患者。在II期和III期試驗中，經(jīng)常包括關(guān)于疾病類型和階段以 及在先治療的數(shù)量和類型的額外標準。
[0219] I期癌癥試驗通常包括其它治療選項對其無效的15至30名參與者。II期試驗通 常包括已經(jīng)接受化療、手術(shù)或放射治療，但治療無效的參與者達100名?；诮邮艿南惹爸?療，參與II期試驗經(jīng)常受到限制。III期試驗通常包括數(shù)百名至數(shù)千名參與者。為了確定 本發(fā)明的化合物和標準治療之間是否存在真正的效力差異，必需這樣大量的參與者。III期 可以包括從新診斷出患有癌癥的患者到患有廣泛疾病的患者，以覆蓋疾病連續(xù)帶。
[0220] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，臨床試驗應(yīng)該被設(shè)計成盡可能廣泛，不能使研究群體 過于多樣而無法確定治療是否可能對更窄的限定群體有效。試驗中包括的群體越多樣，結(jié) 果越能適用于一般群體，特別是在III期試驗中。在臨床試驗的每個階段中選擇合適的參 與者被認為是在本領(lǐng)域工作人員的普通技術(shù)范圍內(nèi)。
[0221] B.治療前的患者評估
[0222] 在開始研究之前，可以使用本領(lǐng)域中已知的幾種衡量標準首先將患者分類。首先 可以例如使用EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)PerformanceStatus(PS)(東 部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)）評分來評估患者。EC0GPS是用于通過測量患者的功能障礙評估 患者疾病進展的廣泛接受的標準，ECOGPS0指示沒有功能障礙，ECOGPS1和2指示患者具 有逐漸增大的功能障礙但仍可活動，ECOGPS3和4指示漸進性殘廢和缺乏活動性?？梢岳?如使用麥吉爾生存質(zhì)量問卷（McGillQualityofLifeQuestionnaire，MQ0L) (Cohen等人 (1995)PalliativeMedicine9:207-219)評估患者的總體生存質(zhì)量。MQ0L測量身體癥狀； 身體、心理和存在的幸福感；贍養(yǎng)；和總體生存質(zhì)量。為了評估諸如反胃、情緒、食欲、失眠、 活動性和疲勞的癥狀，可以使用由McCorkle和Young((1978)CancerNursing1:373-378) 開發(fā)的癥狀困擾評分（SymptomDistressScale，SDS)。
[0223] 還可以根據(jù)患者的疾病類型和/或階段和/或根據(jù)腫瘤大小對其進行分類。
[0224] C.藥代動力學(xué)監(jiān)測
[0225] 為了符合I期標準，例如通過化學(xué)分析定期收集的樣品如血液或尿液來監(jiān)測化合 物的分布。例如，可以定期采集樣品，直到輸注開始后約72小時。在一個實施方案中，在每 次輸注化合物開始后的第〇、〇. 33、0. 67、1、1. 25、1. 5、2、4、6、8、12、24、48和72小時采集樣 品。
[0226] 如果沒有立即進行分析，則可以在收集后將樣品置于干冰上，隨后轉(zhuǎn)移至冷凍箱 中，在-70°C下保存，直到可以進行分析?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的標準技術(shù)制備分析用樣 Βαπ，并且可以例如通過高效液相色譜法（HPLC)測定化合物的存在量。
[0227] 可以與臨床藥理學(xué)專家合作來生成和分析藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，并用于測定例如清除 率、半衰期和最大血藥濃度。
[0228] D.患者結(jié)果監(jiān)測
[0229] 臨床試驗的終點是指示被評價化合物的效力的可測量結(jié)果。終點是在開始試驗之 前確立并將根據(jù)臨床試驗的類型和階段而變化。終點的實例包括例如腫瘤響應(yīng)率-腫瘤 大小減小特定量的試驗參與者的比例，通常記作百分比；無病生存期-參與者生存而沒有 癌癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的時間量，通常按月測量；總生存期-參與者活著的時間量，通常從臨床 試驗開始測量到死亡時間。對于晚期和/或轉(zhuǎn)移性癌癥來說，疾病穩(wěn)定性-疾病已經(jīng)穩(wěn)定 的試驗參與者（例如腫瘤已經(jīng)停止生長和/或轉(zhuǎn)移的試驗參與者）的比例可以用作終點。 其它終點包括毒性和生存質(zhì)量。
[0230] 腫瘤響應(yīng)率是II期試驗中的典型終點。然而，即使治療減小了參與者的腫瘤大小 并延長了無病生存期，也可能不延長總生存期。在這種情況下，副作用和不能延長總生存期 可能會勝過更長無病生存期的益處?；蛘?，參與者在無腫瘤期內(nèi)的生存質(zhì)量改善可能會勝 過其它因素。因此，由于腫瘤響應(yīng)率經(jīng)常是臨時性的且可能不會轉(zhuǎn)變成參與者的長期生存 益處，因而響應(yīng)率是II期試驗中治療效力的合理量度，而參與者生存期和生存質(zhì)量通常被 用作III期試驗中的終點。
[0231] VIII.試劑盒
[0232] 本發(fā)明另外提供了包含一種或多種本發(fā)明的化合物的治療試劑盒。在一個實施方 案中，所述治療試劑盒用于治療癌癥。試劑盒的內(nèi)含物可以是凍干的，并且試劑盒還可以包 含適用于使凍干成分復(fù)水的溶劑。試劑盒中的個別組分可以包裝在單獨的容器內(nèi)，這類容 器上可以具有由管理藥品或生物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構(gòu)規(guī)定的形式的產(chǎn)品說 明，該產(chǎn)品說明反映政府機構(gòu)對為了人類或動物施用所進行的生產(chǎn)、使用或銷售的批準。
[0233] 當試劑盒中的組分是以一種或多種液體溶液形式提供時，該液體溶液可以是水溶 液，例如無菌水溶液。對于體內(nèi)使用來說，可以將化合物配制成藥學(xué)上可接受的可注射組合 物。在這種情況下，容器本身可以是吸入器、注射器、吸液管、滴眼管或其它類似設(shè)備，通過 這些設(shè)備可以將制劑施用至受試者的感染區(qū)域如肺部、注射給受試者或甚至施用至試劑盒 中的其它成分并與這些組分混合。
[0234] 本發(fā)明還預(yù)期包括一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種標準化療劑以用 于聯(lián)合療法應(yīng)用的藥物試劑盒或包裝。
[0235] 現(xiàn)在將描述本發(fā)明的具體實施例。應(yīng)該理解，以下實施例旨在描述本發(fā)明的實施 方案，且不意圖以任何方式限制本發(fā)明。
[0236] 實施例
[0237] 實施例1 :化合物的制備
[0238] 下文描述了用于制備本發(fā)明化合物或其中間體的一些示例性分離和純化以及合 成方法。
[0239] 已根據(jù)如下所示的方案（I)制備示例性的式（I)化合物：
[0242] 在典型程序中，使lmmoia當量）1，10-菲咯啉-5, 6-二酮與等摩爾量的相應(yīng)醛和 乙酸銨10. 5mmol(10. 5當量）在冰乙酸中回流。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，直到反應(yīng)物完全 消耗。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)冷卻到室溫并用10至15c下的冷凍水稀釋。在低于20°C下用氫 氧化銨使反應(yīng)混合物堿化至pH7到7. 5。過濾分離的沉淀物，先后用水和冷凍乙醇沖洗，并 且干燥以得到所需產(chǎn)物。
[0243] 根據(jù)以下方案2制備式（VII)的醛：
[0245] 在典型實驗程序（IndianJournalofchemistry，第44B卷，第 1868-1875 頁）中， 向適當苯乙酰胺VIII(通過使乙酸酐和相應(yīng)苯胺反應(yīng)而制備）在無水二甲基甲酰胺（DMF) 中的〇_5°C攪拌溶液逐滴加入60mmolP0C13。在室溫下攪拌混合物0. 5小時并在80-90°C 下攪拌8-10小時，然后冷卻至室溫，倒入碎冰中，并攪拌0. 5小時。過濾所生成的固體，用 水充分沖洗并干燥，用合適的溶劑重結(jié)晶，從而得到化合物IX。
[0246] 將化合物IX在70%乙酸中的懸浮液在回流下加熱8小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過 程，直到反應(yīng)物完全消耗。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)冷卻至室溫，過濾沉淀物，干燥，并使用DMF供應(yīng)化合物（V)重結(jié)晶。
[0247] 還已經(jīng)根據(jù)如下所示的方案（3)制備示例性的式（I)化合物：
[0249] 在典型程序中，使lmmoia當量）1，10-菲咯啉-5, 6-二酮與等摩爾量的相應(yīng)醛和 乙酸銨10. 5mmol(10. 5當量）在冰乙酸中回流。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，直到反應(yīng)物完全 消耗。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)冷卻到室溫并用10至15c下的冷凍水稀釋。在低于20°C下用氫 氧化銨使反應(yīng)混合物堿化至