針對(duì)il-17的適體及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及針對(duì)白介素（比-17)的適體、利用其的方法等。
【背景技術(shù)】
[0002] IL-17(或CTLA-8)，由化17細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，與炎性疾病、自身免疫性疾病 和傳染病顯著相關(guān)。人IL-17是20-30kDa糖蛋白，由155個(gè)氨基酸構(gòu)成，其包含在N末端 處的信號(hào)膚。在其分子結(jié)構(gòu)中，存在六個(gè)半脫氨酸殘基和一個(gè)N結(jié)合糖鏈結(jié)合位點(diǎn)。成熟 形式由136個(gè)氨基酸組成，通常作為二聚體出現(xiàn)。
[0003] 作為IL-17家族的蛋白質(zhì)，六類蛋白質(zhì)是已知的：比-17A、B、C、D、E和F。一般地， 比-17指IL-17A。IL-17E也稱為IL-25。人IL-17與人IL-17B、C、D、E和F的氨基酸序列同 源性分別為25、28、22、27和44%，IL-17F具有最高同源性。人IL-17與小鼠IL-17具有63% 的同源性。作為其受體，比-17RA、比-17RB、比-17RC、比-17畑和比-17RE是已知的。比-17 和比-17F形成同二聚體或異二聚體，并且與比-17RA和比-17RC結(jié)合。比-17和比-17RA 的結(jié)合很弱，W約10 7的Kd值，并且比-17RC的設(shè)及可W是重要的。
[0004] 化17細(xì)胞是產(chǎn)生IL-17的CD4+T細(xì)胞。當(dāng)化17細(xì)胞在體外用IL-23進(jìn)行刺激時(shí)， 比-17生產(chǎn)被誘導(dǎo)。同時(shí)，TGF-β和IL-6在化17細(xì)胞的分化誘導(dǎo)中起重要作用。TGF-β 和比-6作用于首次用于實(shí)驗(yàn)的T細(xì)胞，W誘導(dǎo)R0R丫t帶錄因子)的表達(dá)。因?yàn)镽0R丫t的 缺陷阻止化17細(xì)胞分化，并且還因?yàn)槭状斡糜趯?shí)驗(yàn)的T細(xì)胞可W通過被迫表達(dá)R0R丫t，而 相反分化成IL-17生產(chǎn)細(xì)胞，所W該轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為對(duì)于化17細(xì)胞的分化是重要的。盡管 通過IL-6的STAT3活化對(duì)于誘導(dǎo)R0R丫t的表達(dá)是重要的，但通過IL-2的STA巧活化相反 抑制表達(dá)。IL-2是調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化所需的；IL-2缺陷小鼠顯示嚴(yán)重自身免疫；運(yùn)被認(rèn)為是 由于調(diào)節(jié)T細(xì)胞中的減少連同化17細(xì)胞的過度分化。當(dāng)首次用于實(shí)驗(yàn)的T細(xì)胞在體外單 獨(dú)用TGF-β進(jìn)行刺激時(shí)，不是誘導(dǎo)化17細(xì)胞而是誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞。通過Thl細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN- 丫、通過化2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4等對(duì)化17細(xì)胞的分化起抑制作用。 陽(yáng)00引 當(dāng)比-17與比-17受體結(jié)合時(shí)，NF-KB途徑、MAP激酶途徑和C/EBP途徑經(jīng)由Act-1 和TRAro活化，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和趨化因子的誘導(dǎo)。例如，比-17作用于巨隧細(xì)胞，W誘 導(dǎo)IL-1、TNF等的表達(dá)。另外，已知IL-17還作用于結(jié)締組織細(xì)胞和上皮組織細(xì)胞，例如成 纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并且作用于免疫系統(tǒng)細(xì)胞例如樹突狀細(xì)胞祖細(xì)胞（demlriticcell progenitor),W誘導(dǎo)各種受體和細(xì)胞因子例如IL-6和IL-1的表達(dá)。
[0006] 細(xì)胞因子例如TNF-a、IL-1β和IL-6設(shè)及IL-17的產(chǎn)生。同時(shí)，運(yùn)些細(xì)胞因子的 產(chǎn)生由IL-17誘導(dǎo)。已知IL-17與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用。
[0007] 已發(fā)現(xiàn)IL-17與炎性疾病、自身免疫疾病等顯著相關(guān)。已知IL-17的表達(dá)在患有下 述疾病的患者中是升高的：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)性黃斑變性、牛皮癖、全身性紅斑狼 瘡、白塞氏病（Behcet'Sdisease)、移植物排斥、腎病綜合征、炎性腸病、哮喘、多發(fā)性硬化、 牙周病等。在IL-17缺陷小鼠中，據(jù)報(bào)道其為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA); 其為多發(fā)性硬化模型的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE);通過DNFB或TNCB的接觸型過敏 反應(yīng)；通過甲基化BSA的遲發(fā)型過敏反應(yīng)；通過OVA誘導(dǎo)的氣道過敏反應(yīng)等被顯著抑制。
[0008] 比-17也與癌癥相關(guān)。已報(bào)道非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)SCID小鼠的皮下移植促進(jìn)在 其中具有IL-17高度表達(dá)的小鼠中的癌細(xì)胞增殖。還已報(bào)道IL-17也與宮頸癌和卵巢癌相 關(guān)。
[0009] 比-17與傳染病相關(guān)。比-17受體敲除小鼠對(duì)肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae)感染、白色念珠菌（Candidaa化icans)感染、剛地弓形蟲（Toxsoplasma gondii)感染等高度敏感。比-17生產(chǎn)通過脂多糖（LPS)和例如伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorfer)和肺炎克雷伯氏菌的細(xì)菌細(xì)胞體組分誘導(dǎo)。運(yùn)些組分被認(rèn)為通過作用于抗原 呈遞細(xì)胞W誘導(dǎo)IL-23來促進(jìn)IL-17生產(chǎn)。在IL-17R敲除小鼠中，在肺炎克雷伯氏菌感 染后，在肺中的感染部位中，在嗜中性粒細(xì)胞的遷移和功能中起重要作用的CX化1、CX化2、 G-CSF等的產(chǎn)生被降低，并且嗜中性粒細(xì)胞的遷移被抑制。
[0010] 近年來，RNA適體對(duì)治療藥物、診斷試劑和測(cè)試試劑的應(yīng)用已引起關(guān)注；一些RNA 適體已經(jīng)處于臨床研究階段或?qū)嶋H使用中。在2004年12月，全世界的首個(gè)RNA適體藥物 Macugen在美國(guó)被批準(zhǔn)作為用于年齡相關(guān)性黃斑變性的治療藥物。RNA適體指與祀分子例 如蛋白質(zhì)特異性結(jié)合的RNA，并且其可W使用SELEX(指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化（Systematic EvolutionofLigandsbyExponentialEnrichment))方法(參照專利文件 1、2 和 3)進(jìn)行 審恪。在SELEX方法中，與祀分子特異性結(jié)合的RNA選自具有約l〇M種不同核巧酸序列的 RNA庫(kù)。使用的RNA具有約40個(gè)殘基的隨機(jī)序列，其側(cè)面為引物序列。允許該RNA庫(kù)與祀 分子混合，并且使用過濾器等收集僅與祀分子結(jié)合的RNA。收集的RNA通過RT-PCR進(jìn)行擴(kuò) 增，并且運(yùn)用作下一輪的模板。通過將該操作重復(fù)約10次，可W獲得與祀分子特異性結(jié)合 的RNA適體。
[0011] 適體藥物，如抗體藥物，可W祀向細(xì)胞外因子。關(guān)于公眾域中的許多科學(xué)論文及其 他參考材料，存在適體藥物在一些方面超過抗體藥物的可能性。例如，適體通常顯示比抗體 更高的結(jié)合力和更高的特異性。適體不太可能經(jīng)歷免疫消除，并且使用適體不發(fā)生不良反 應(yīng)，其為抗體特有的，且起因于抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞 毒性（CDC)。從遞送方面來看，因?yàn)檫m體在大小中是抗體的約1/10,所W藥物對(duì)目標(biāo)位點(diǎn)的 遞送更容易。因?yàn)檫m體通過化學(xué)合成產(chǎn)生，所W各種修飾可W容易地完成，并且通過大規(guī)模 生產(chǎn)的成本降低是可能的。同時(shí)，適體的血液半衰期一般比抗體的那些更短；然而，考慮到 毒性，運(yùn)種特性有時(shí)是有利的。運(yùn)些事實(shí)導(dǎo)致下述結(jié)論：即使當(dāng)祀向相同分子時(shí)，適體藥物 潛在地超過抗體藥物。
[0012] 專利文件4描述了通過上述SELEX方法獲得的適體，其與IL-17結(jié)合，W抑制 比-17和比-17受體的結(jié)合。 陽(yáng)〇1引[文件列表]
[專利文件] 專利文件1:W091/19813 專利文件2:W094/08050 專利文件3:W095/07364 專利文件 4:W02010/008001。
[0014] 發(fā)明概述 待由本發(fā)明解決的問題 本發(fā)明設(shè)及提供針對(duì)IL-17的適體和關(guān)于利用其的方法等。特別地，本發(fā)明旨在提供 具有更高質(zhì)量的適體，其適合用作藥物產(chǎn)品。 陽(yáng)01引解決問題的方式 本發(fā)明人已在解決上述問題的嘗試中進(jìn)行深入研究，且成功產(chǎn)生抗IL-17適體，與常 規(guī)已知的抗IL-17適體相比較，其具有極高的質(zhì)量W及針對(duì)IL-17和IL-17受體的顯著高 的結(jié)合抑制活性，并且能夠抑制IL-17的生理活性，運(yùn)導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
[0016] 相應(yīng)地，本發(fā)明如下： 山包含由下式（la)表示的序列的適體，其與比-17結(jié)合，W抑制比-17和比-17受體 的結(jié)合： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g' 化)C(M)C(M)g'g(M)曰'化)g化)g(M)a(M)g狂5)U'（巧C狂7)a'Ogg佑)u'（F)r佑)a'佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u佑)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中 a、g、C和U各自為RNA，其中堿基分別為腺嚷嶺、鳥嚷嶺、胞喀晚和尿喀晚，r是RNA，其中堿基是腺嚷嶺或鳥嚷嶺， a'、g'和C'各自為RNA或DNA，其中堿基分別為腺嚷嶺、鳥嚷嶺和胞喀晚， U是其中堿基是尿喀晚的RNA，其中堿基是尿喀晚的DNA，或其中堿基是胸腺喀晚的 DNA， 核巧酸中的圓括號(hào)指示核巧酸的修飾， (M)指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由0-甲基取代， (巧指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由氣原子取代， 狂1)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的 2' -位置處的徑基由氣原子取代， 狂2)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由氣原子取代， 狂3)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由0-甲基取代， 狂4)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由氣原子或0-甲基取代， 0Q指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的， Og指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的 2'-位置處的徑基由0-甲基取代，和 狂7)指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由氣原子或0-甲基取 代；
[2]上述[1]的適體，其包含由下式（la'）表示的序列： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g位5)C(M)C(M)Gg(M)a狂4)gg(M)a(M)g狂5)U巧)C位7)a位2)g狂5)u(F)r佑)a佑)u(Μ)c(Μ)g(Μ)g(Μ)u佑)a(Μ)c'（Μ)c'（Μ)c'（Μ) 其中a、g、c、u和r、a'、c'和u，W及（M)、（巧和狂2)-狂5)和狂7)如對(duì)于式（la)限 定的，和 G是DM,其中堿基是鳥嚷嶺； 閒上述山的適體，其包含由下式訊表示的序列： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g' 位1)C(M)C(M)g'g(M)曰'位2)gg(M)a(M)gu'（巧C(巧曰'位2)gu'（巧a佑)a'佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中a、g、C和U、a'、g'、C'和U'，W及（Μ)、（巧和狂1)-狂3)如對(duì)于式（la)限定的；
[4]上述[1]的適體，其包含由下式（la''）表示的序列： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g位5)C(M)C(M)Gg(M)a位7)g位5)g(M)a(M)g位5)U巧)C位7)a(F)g佑)u(F)r佑)a佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u佑)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中a、g、c、u和r、a'、c'和u'，W及（Μ)、（巧、佑）和OQ-狂7)如對(duì)于式（la)限定 的，和 G是DNA，其中堿基是鳥嚷嶺； 閒上述Μ的適體，其中在式（la'）中，在3'末端側(cè)面上的C'（M)c'（M)c'（M)是c(M)c(M)c(M)；
[6] 上述[1]-[引中任一項(xiàng)的適體，其中當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，將核巧酸(在其中核糖的 2'-位置處的徑基任選由0-甲基取代，并且堿基是鳥嚷嶺）加入由式（la)、（la'）、（I)或 (la' '）表示的序列的5'末端，和/或?qū)⑵渲袎A基是胞喀晚的核巧酸加入其3'末端；
[7] 上述[1]的適體，其包含適體編號(hào)52 - 94中任一的序列；
[引上述巧]的適體，其包含適體編號(hào)3 - 49中任一的序列；
[9] 上述[1]-[引中任一項(xiàng)的適體，其具有不超過70的堿基長(zhǎng)度；
[10] 包含由下式（II)表示的序列的適體，其與比-17結(jié)合，W抑制比-17和比-17受 體的結(jié)合： g(Xi)g(Xi)g(Xi)U(；巧ag(S)C(巧C(巧g'（S)g(?)aggagu(；巧C(；巧agu(；巧aau(；巧C(；巧ggu(F)ac'（X3)c'（X3)c'（?) 其中 a、g、c和u各自為RNA，其中堿基分別為腺嚷嶺、鳥嚷嶺、胞喀晚和尿喀晚，g'和C'各自為RNA或DNA，其中堿基分別為鳥嚷嶺或胞喀晚， 核巧酸中的圓括號(hào)指示核巧酸的修飾， (巧指示在核巧酸中的核糖的2' -位置處的徑基由氣原子取代， (巧指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，他是硫代憐酸醋化的， (xi)指示核巧酸用鎖定核酸（LNA)進(jìn)行修飾，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的 2' -位置處的徑基由0-甲基取代； (?)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由0-甲基取代訊 (?)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或用LNA進(jìn)行修飾；
[11] 上述[10]的適體，其包含由適體編號(hào)1或2顯示的序列；
[12] 上述[10]或[11]的適體，其具有不超過70的堿基長(zhǎng)度；
[13] 上述[1] - [12]中任一項(xiàng)的適體，其用反向的dT或聚乙二醇（陽(yáng)G)進(jìn)行修飾；
[14] 上述[13]的適體，其中所述反向的dT或聚乙二醇與適體的5'末端和/或3'末 端結(jié)合；
[1引復(fù)合物，其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體和功能物質(zhì)；
[16] [1引的復(fù)合物，其中所述功能物質(zhì)是親和性物質(zhì)、用于標(biāo)記的物質(zhì)、酶、藥物遞送 媒介物或藥物；
[17] 藥劑，其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的復(fù)合物；
[1引用于治療或預(yù)防疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、癌癥、過敏、感染等的藥劑， 其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的復(fù)合物；
[19]診斷試劑，其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的復(fù)合物； 巧0]檢測(cè)探針，其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的復(fù)合物； 巧1]用于IL-17純化的載體，其包含[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的 復(fù)合物； 巧2]檢測(cè)IL-17的方法，其包括使用[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的 復(fù)合物訊 巧3]純化IL-17的方法，其包括使用[1] - [14]中任一項(xiàng)的適體或者[1引或[16]的 復(fù)合物。
[0017] 發(fā)明效果 本發(fā)明的適體或復(fù)合物可W用作藥劑或試劑，例如用于疾病包括炎性疾病、自身免疫 性疾病、癌癥、過敏或感染等的診斷試劑。本發(fā)明的適體或復(fù)合物還可W用于純化和濃縮 IL-17、IL-17的標(biāo)記、W及檢測(cè)和定量IL-17。
[0018] 附圖簡(jiǎn)述 圖1顯示了當(dāng)本發(fā)明的適體經(jīng)由接頭聚乙二醇化時(shí)，代表性5'末端修飾的聚乙二醇化 適體的結(jié)構(gòu)，W及5'末端和3'末端修飾的聚乙二醇化適體的結(jié)構(gòu)。
[0019] 圖2顯示了本發(fā)明的聚乙二醇化適體對(duì)小鼠比-23誘導(dǎo)牛皮癖模型的抑制作用， 其中水平軸顯示鹽水施用組（陰性對(duì)照組)、抗IL-17抗體施用組（陽(yáng)性對(duì)照組)、和聚乙二醇 化適體（A:適體編號(hào)8;B:適體編號(hào)51和適體編號(hào)48)施用組，并且垂直軸顯示小鼠耳廓的 厚度。在該圖中，每個(gè)值顯示平均值+平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤（n=4或5)，和通過單向方差分析和 Dunnett氏方法分析統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（*:P<0. 05)。
[0020] 圖3顯示了本發(fā)明的聚乙二醇化適體對(duì)小鼠中的葡糖-6-憐酸異構(gòu)酶誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎 模型的關(guān)節(jié)炎抑制作用。在該圖中，空屯、正方形顯示鹽水施用組(對(duì)照組)，并且實(shí)屯、圓圈顯 示聚乙二醇化適體(適體編號(hào)8)施用組。在該圖中，每個(gè)值顯示平均值+平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤 (n=10)，并且通過威-懷-曼Ξ氏方法（Wilcoxon-Mann-Whitney'Smethod)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)顯 著差異（*:p<〇. 05, **:P<〇. 01)。
[0021] 圖4顯示了本發(fā)明的聚乙二醇化適體對(duì)小鼠中的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)炎 抑制作用。在該圖中，空屯、正方形顯示鹽水施用組(對(duì)照組)，實(shí)屯、圓圈顯示本發(fā)明的聚乙 二醇化適體（A:適體編號(hào)8;B:適體編號(hào)64)施用組，并且黑色菱形顯示已知適體(適體編 號(hào)51)施用組。在該圖中，每個(gè)值顯示平均值+平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤（n=9或10)，并且通過 威-懷-曼Ξ氏方法分析統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（*:P<〇. 05, **:P<0. 01)。
[0022] 實(shí)施方案描述 在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含由下式（la)表示的序列的適體，其與IL-17 結(jié)合，W抑制IL-17和IL-17受體的結(jié)合： g(Μ)g(Μ)g(Μ)u(Μ)a'（Μ)g' 化)c(Μ)c(Μ)g'g(Μ)a' 化)g化)g(Μ)a(Μ)g狂5)u'（巧c狂7)a'Ogg佑)u'（F)r佑)a'佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u佑)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中 a、g、c和u各自為RNA，其中堿基分別為腺嚷嶺、鳥嚷嶺、胞喀晚和尿喀晚，r是RNA，其中堿基是腺嚷嶺或鳥嚷嶺， a'、g'和C'各自為RNA或DNA，其中堿基分別為腺嚷嶺、鳥嚷嶺和胞喀晚， U是其中堿基是尿喀晚的RNA，其中堿基是尿喀晚的DNA，或其中堿基是胸腺喀晚的 DNA， 核巧酸中的圓括號(hào)指示核巧酸的修飾， (M)指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由0-甲基取代， (巧指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由氣原子取代， 狂1)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基由氣原子取代， 狂2)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由氣原子取代， 狂3)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由0-甲基取代， 狂4)指示核巧酸是未經(jīng)修飾的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2' -位置處的徑基 由氣原子或0-甲基取代， 0Q指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的， Og指示核巧酸是未經(jīng)修飾的或硫代憐酸醋化的，或當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2'-位置處的徑基由0-甲基取代， 佑）指示當(dāng)核巧酸是RNA時(shí)，在其中核糖的2'-位置處的徑基由氣原子或0-甲基取代。
[0023] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含由下式（la'）表示的序列的適體，其 與比-17結(jié)合，W抑制比-17和比-17受體的結(jié)合： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g位5)C(M)C(M)Gg(M)a狂4)gg(M)a(M)g狂5)U巧)C位7)a位2)g狂5)u(F)r佑)a佑)u(Μ)c(Μ)g(Μ)g(Μ)u佑)a(Μ)c'（Μ)c'（Μ)c'（Μ) 其中a、g、c、u和r、a'、c'和u，W及（M)、（巧和狂2)-狂5)和狂7)如對(duì)于式（la)限 定的，和 G是DNA，其中堿基是鳥嚷嶺。
[0024] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含由下式（I)表示的序列的適體，其與 比-17結(jié)合，W抑制比-17和比-17受體的結(jié)合： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g' 位1)C(M)C(M)g'g(M)曰'位2)gg(M)a(M)gu'（巧C(巧曰'位2)gu'（巧a佑)a'佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u(F)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中a、g、C和U、a'、g'、C'和U'，W及（Μ)、（巧和狂1)-狂3)如對(duì)于式（la)限定的。
[0025] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，此外，本發(fā)明提供了包含由下式（la''）表示的序列的適 體，其與IL-17結(jié)合，W抑制IL-17和IL-17受體的結(jié)合： g(M)g(M)g(M)U(M)曰'（M)g位5)C(M)C(M)Gg(M)a位7)g位5)g(M)a(M)g位5)U巧)C位7)a(F)g佑)u(F)r佑)a佑)u(M)c(M)g(M)g(M)u佑)a'（M)c'（M)c'（M)c'（M) 其中a、g、c、u和r、a'、c'和u'，W及（Μ)、（巧、佑）和OQ-狂7)如對(duì)于式（I曰）限定 的，和 G是DNA，其中堿基是鳥嚷嶺。
[0026] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，