（50mlX3次），真空干燥，得鹽酸莫西沙 星白色固體27. 2g，收率：91. 4%，純度99. 76% (HPLC面積歸一法）。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0035] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硼酸6. 2g(100mmol)和丙酸酐45. 5g(350mmol)加入到三口燒 瓶中加熱至100°C接觸反應(yīng)1小時，降溫至75°C;加入甘氨酸（4. 3g)然后加入1-環(huán)丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯21. 7g(67mmol)，在75°C 下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈80ml(壬烷重量的2倍） 和N-甲基嗎啉 23. 8g(235mmol)，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷 8.lg(64mmol) 在65°C下反應(yīng)1小時，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇（160ml)，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié) pH值至1，攪拌2小時后降溫至-5°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌（50mlX3次），真空干燥，得鹽 酸莫西沙星白色固體25. 4g，收率：90. 6%，純度99. 65% (HPLC面積歸一法）。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0038] 在氬氣保護(hù)下，將硼酸6. 2g(100mmol)和丙酸酐39g(300mmol)加入到三口燒瓶中 加熱至98°C接觸反應(yīng)1小時，降溫至80°C;加入甘氨酸（2g)然后加入1-環(huán)丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯20. 4g(63mmol)，在80 °C下繼續(xù) 攪拌反應(yīng)1.5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈（75ml)和N-甲基嗎啉 16.2g(160mmol)，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 7.3g(58mmol)在 75°C下反應(yīng) 2小時，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇（150ml)，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至3,攪拌 2小時后降溫至-10°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌（50mlX3次），真空干燥，得鹽酸莫西沙星白 色固體23. 6g，收率：92.9%，純度99.45% (HPLC面積歸一法）。
[0039] 實(shí)施例4
[0040] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0041] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硼酸6. 2g(100mmol)和39g丙酸酐（300mmol)加入到三口燒 瓶中加熱至95°C接觸反應(yīng)1小時，降溫至80°C;加入絲氨酸（3. 5g)然后加入1-環(huán)丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23. 3g(72mmol)，在80°C 下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈（82ml)和二異丙基乙基 胺 27.lg(210mmol)，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 8.2g(65mmol)在 70°C下反 應(yīng)1小時，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇（164ml)，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1，攪 拌2小時后降溫至-8°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌（50mlX3次），真空干燥，得鹽酸莫西沙星 白色固體24. 4g，收率：85. 8%，純度99. 49% (HPLC面積歸一法）。
[0042] 實(shí)施例5
[0043] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0044] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硼酸6. 2g(100mmol)和丙酸酐45. 5g(350mmol)加入到三口燒 瓶中加熱至105°C接觸反應(yīng)1小時，降溫至75°C;加入蘇氨酸（2. 3g)然后加入1-環(huán)丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23. 3g(72mmol)，在75°C 下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2. 5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈（90ml)和二異丙基乙 基胺23.38(180111111〇1)，再與（5,5)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷8.88(70111111〇1)在65°(：下 反應(yīng)2小時，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇（180ml)，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至2， 攪拌2小時后降溫至-10°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌（50mlX3次），真空干燥，得鹽酸莫西沙 星白色固體24.8g，收率：81.0%，純度98. 19% (HPLC面積歸一法）。
[0045] 對比例1
[0046] 按照CN102731496A的方法制備鹽酸莫西沙星，包括以下步驟：
[0047] 在250ml三口圓底燒瓶中，加入乙酸酐15g，攪拌，升溫至80 °C，緩慢加入硼酸 2. 8g，攪拌均勻，緩慢升溫至110°C，攪拌反應(yīng)2小時。降溫至60~70°C，加入1-環(huán)丙 基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯10g，控溫在80~90°C 繼續(xù)反應(yīng)2小時。TLC檢測反應(yīng)完畢，降至室溫，向反應(yīng)液中加入乙腈65ml，三甲胺37ml， 攪拌30分鐘，加入（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3. 0]壬烷3. 9g，加熱回流反應(yīng)3小時，TLC 檢測反應(yīng)完畢，降至室溫，加入甲醇40ml，攪拌30分鐘，冰浴下控溫5~10°C低價濃鹽酸 9. lml，調(diào)節(jié)pH=1. 0,繼續(xù)冰浴攪拌析晶8小時，過濾，冰乙醇50ml洗滌兩次，濾餅50~ 60°C /_0. 095MPa真空干燥12小時，得到鹽酸莫西沙星llg淡黃色粉末，收率81. 7%，HPLC : 99. 11%(HPLC面積歸一法）。
[0048] 對比例2
[0049] 如實(shí)施例1中的鹽酸莫西沙星的制備方法，所不同的是，不加入甘氨酸，最后得鹽 酸莫西沙星白色固體19.lg，收率：64. 2%，純度97. 48% (HPLC面積歸一法）。
[0050] 在實(shí)施例1-5中所得鹽酸莫西沙星的產(chǎn)品中單雜均小于0. 03%，并且6-取代副 產(chǎn)物均小于0. 01 %，而對比例1-2中，所得鹽酸莫西沙星的產(chǎn)品中單雜在0. 05-0. 5%，其中 6_位取代的副產(chǎn)物均接近或超過0. 05%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備鹽酸莫西沙星的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 在保護(hù)氣體存在下，將硼酸和丙酸酐在95~105°C接觸反應(yīng)1小時，降溫至75~80°C; 加入穩(wěn)定促進(jìn)劑然后加入1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉 羧酸乙酯，在75~80°C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5~3小時，監(jiān)測跟蹤至反應(yīng)完畢，冷卻至室溫， 加入乙腈和有機(jī)胺，再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷在65~75°C下反應(yīng)1~2 小時，降至室溫，濾除不溶物，加入甲醇，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1~3,攪拌2小時 后降溫至-10~-5°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌，真空干燥，得鹽酸莫西沙星，其中，所述穩(wěn)定 促進(jìn)劑選自甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸中的一種或多種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，硼酸和丙酸酐的接觸反應(yīng)中，硼酸與丙酸 酐的摩爾比為1 :3~3. 5,接觸反應(yīng)的溫度為95~100°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-環(huán)丙基_6, 7-二氟-1，4-二 氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯與硼酸的摩爾比為I :1. 4~1. 6 ;所用促進(jìn)穩(wěn)定 劑與喹啉羧酸乙酯的重量比為0. 1~0. 2 :1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)胺與1-環(huán)丙基_6, 7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾比為2. 5~3. 5 :1 ;所述 (S, S) -2,8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒的用量與1-環(huán)丙基-6, 7-二氣-1，4-二氫-8-甲氧 基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾比為I :1. 05~1. 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)胺為二異丙基乙基胺或 N-甲基嗎啉。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定促進(jìn)劑為甘氨酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法包括：在保護(hù)氣體存在下，將硼酸和丙酸酐在95～105℃接觸反應(yīng)1小時，降溫至75～80℃；加入穩(wěn)定促進(jìn)劑然后加入1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在75～80℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5～3小時，監(jiān)測跟蹤至反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入乙腈和有機(jī)胺，再與(S,S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在65～75℃下反應(yīng)1～2小時，降至室溫，濾除不溶物，加甲醇，室溫下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1～3，攪拌2小時后降溫至-10～-5℃析晶，抽濾，冷乙醇洗滌，真空干燥，得鹽酸莫西沙星，所述穩(wěn)定促進(jìn)劑選自甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸中的一種或多種。本發(fā)明收率高、產(chǎn)品純度高、工藝簡單易行，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN105237535
【申請?zhí)枴緾N201510786503
【發(fā)明人】吳興連
【申請人】青島麥瑞特醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年11月15日