制備釓膦維司三鈉一水合物的方法
【技術領域】
[0001 ] 本申請涉及制備IL膦維司三鈉一水合物的藥學上可接受的制劑的方法。 技術背景
[0002] 釓系造影劑用于在患者經受磁共振成像（MRI)操作時提高內部結構的可見度。 這些藥劑通常在即將成像之前靜脈內給藥。一種重要的造影劑為釓膦維司三鈉一水合物 (gadofosveset trisodium monohydrate，Ablavar? )(結構不于下文）〇
[0004] 因為釓膦維司三鈉一水合物經靜脈內給藥，所以以藥學上可接受的制劑形式提供 該藥劑是至關重要的。此外，需要減少用于使造影劑獲得藥學上可接受的純度的色譜步驟 的數目，因為額外的步驟可降低產率且增加成本。本申請解決了這些需求等。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本申請?zhí)峁┝酥苽溽忟⒕S司三鈉一水合物的藥學上可接受的制劑的方法。該方法 出乎意料地使得能夠在不需要使用可能降低產率的多次色譜分離的情況下形成具有低雜 質的釓膦維司三鈉一水合物的藥學上可接受的制劑。
[0007] 在下文的附圖和描述中闡述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。根據所述描 述和附圖以及根據權利要求書會清楚本發(fā)明的其它特征、目標及優(yōu)勢。
[0008] 發(fā)明詳述
[0009] 本申請?zhí)峁┲苽溽忟⒕S司三鈉一水合物的藥學上可接受的制劑的方法，其任選地 包括不超過一次用于去除雜質的色譜純化。在一些實施方案中，所述制劑包含等于或少于 基于釓膦維司三鈉一水合物的0. 5%的總雜質。在一些實施方案中，所述制劑包含等于或少 于基于釓膦維司三鈉一水合物的 〇· 7%、0· 67%、0· 6%、0· 5%、0· 4%、0· 3%、0· 2%、0· 1%、 0. 09%、0. 08%、0. 07%、0. 06%或0. 05%的總雜質?？赏ㄟ^本領域已知的多種技術測量雜 質，所述技術包括但不限于HPLC (高效液相色譜法）。
[0010] 如本文所使用，色譜純化是指使用色譜裝置或方法分離溶解于流動相中的混合 物。示例性分離方法包括分批模式和連續(xù)模式的HPLC、SFC(超臨界流體色譜法），例如 SMB(模擬移動床）及相關技術。此類方法包括但不限于傳統(tǒng)單柱分批色譜法、連續(xù)色譜 法或穩(wěn)態(tài)連續(xù)注射方法。連續(xù)色譜法包括但不限于多柱連續(xù)色譜法，包括諸如SMB或稱為 "Varicol?"法的非穩(wěn)態(tài)連續(xù)色譜法的逆流色譜法。如本文所描述的色譜方法不包括諸如 離子交換的簡單過濾技術，或諸如通過短硅膠柱過濾（一般在本領域中稱為塞過濾（plug filtration))的批量清除操作。
[0011] 本申請還提供制備釓膦維司三鈉一水合物的藥學上可接受的制劑的方法，其包 括：
[0012] (a)使4, 4-二苯基環(huán)己醇與三氯化磷反應以形成二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧 基）勝；
[0013] (b)使二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦與IH-咪唑反應以形成 1，Γ-(((4,4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1H-咪唑）；
[0014] (c)使1，Γ-(((4,4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1Η-咪唑）與式⑴的 化合物反應：
[0016] 以形成式⑵的化合物：
[0018] (d)在鹽酸和過氧化氫的存在下水解并氧化式⑵的化合物以形成式（3)的化合 物：
[0019]
[0020] 之后在鹽酸的存在下進一步水解以形成膦維司（fosvoset);
[0021] (e)使膦維司的水溶液與氧化釓反應，之后與氫氧化鈉反應以形成釓膦維司三鈉 一水合物；
[0022] 其中所述方法優(yōu)選地包括不超過一次用于去除雜質的色譜純化。
[0023] 在批量制造藥物期間，減少色譜純化步驟數目的合成方法為優(yōu)選的。如本領域已 知的，術語批量制造是指大規(guī)模生產支持藥物的商業(yè)銷售及使用所需的材料。批量制造的 實施容易與用于非商業(yè)目的的較小實驗室規(guī)模方法區(qū)分開。普通技術人員會認識到，大規(guī) 模去除雜質的方法受到高材料成本以及有限可用的適合色譜設備的約束。
[0024] 在一些實施方案中，本文所述的方法以約IOkg至約70kg、約20kg至約60kg、約 30kg至約60kg、約40kg至約60kg或約50kg至約60kg的規(guī)模進行。
[0025] 在一些實施方案中，在約-20°C至約-KTC的溫度下或在約-12°C至約-20°C的溫 度下，在包括四氫呋喃的溶劑中，進行4, 4-二苯基環(huán)己醇與三氯化磷的反應。在一些實施 方案中，（a)中的每當量4, 4-二苯基環(huán)己醇使用約1當量至約1. 2當量的三氯化磷。在一 些實施方案中，（a)中的每當量4, 4-二苯基環(huán)己醇使用約I. 1當量至1. 15當量的三氯化 磷。在一些實施方案中，在（b)的反應中在不分離或純化的情況下使用來自（a)的產物。
[0026] 在一些實施方案中，通過這樣的方法進行二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦與 IH-咪唑的反應，所述方法包括在約0°C至約15°C的溫度下將IH-咪唑于四氫呋喃中的溶 液添加至二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦于四氫呋喃中的溶液中，并且在約KTC至 約20°C下或在約12°C至約18°C下攪拌該溶液約一小時。在一些實施方案中，每當量二氯 ((4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦使用約4當量至約6當量、約4. 5當量至約5當量或約4. 7 當量至5當量的IH-咪唑。在一些實施方案中，在（c)反應中在不分離或純化的情況下使 用來自（b)的產物。
[0027] 在一些實施方案中，通過這樣的方法進行1，1'-(( (4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦 二基）雙（1H-咪唑）與式（1)的化合物的反應，所述方法包括在約KTC至約20°C下或在 約12°C至約18°C下將式⑴的化合物的庚烷溶液添加至來自（b)的1，Γ-(((4,4-二苯基 環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1Η-咪唑）的四氫呋喃溶液中，并且攪拌該溶液約一小時。在 一些實施方案中，在（d)反應中在不分離或純化的情況下使用來自（c)的產物。
[0028] 在一些實施方案中，通過這樣的方法進行式（2)的化合物的水解和氧化，所述方 法包括在約10°c至約20°C下或在約12°C至約18°C下添加水并用鹽酸調節(jié)pH為2. 5至3， 隨后添加過氧化氫并攪拌約15至約20小時，或約15小時。在一些實施方案中，在水和鹽 酸的存在下進行式（3)的化合物的水解。在一些實施方案中，通過這樣的方法分離來自（d) 的膦維司，所述方法包括分離水相并用氫氧化鈉處理該水相至約2. 5至約3. 5的pH，之后用 四氫呋喃萃取，之后用氫氧化鈉二次處理以調節(jié)pH為約5. 5至約6. 5,之后蒸餾以去除叔丁 醇和溶劑，之后添加水和鹽酸至PH為1. 5至約2,之后通過過濾進行收集。
[0029] 在一些實施方案中，通過這樣的方法進行膦維司的水溶液與氧化釓的反應，所述 方法包括用鹽酸將膦維司的水溶液的pH調節(jié)到小于約5、約3. 5至約4、或約3. 7,并且在約 50°C至約65°C、或約55°C至約60°C下用至少一當量、或約1當量至約I. 01當量的氧化IL進 行處理，之后加熱到約85°C至約95°C。在一些實施方案中，所述方法還包括用氫氧化鈉調 節(jié)溶液的pH到約5. 5至約6并在約85°C至約95°C下加熱以形成釓膦維司三鈉一水合物。
[0030] 在一些實施方案中，所述方法還包括在大于7. 5的pH下過濾釓膦維司三鈉一水合 物的水溶液。此步驟使得能夠去除過量的釓。在一些實施方案中，在約9至約12、或約10. 5 的pH下過濾所述溶液。
[0031 ] 在一些實施方案中，所述方法包括用強酸陽離子樹脂處理釓膦維司三鈉一水合物 的水溶液。此步驟使得能夠去除過量的釓。在一些實施方案中，所述溶液的PH為約6至約 7、或約6. 5。在一些實施方案中，所述強酸陽離子樹脂包括通過二乙烯苯交聯的聚苯乙烯 (例如 Applexion XA 2033,來自 Novasep) 〇
[0032] 在一些實施方案中，所述方法還包括在處理之后用鹽酸將釓膦維司三鈉一水合物 水溶液的PH調節(jié)為約6至約7、約6. 2至約6. 8、或約6. 5的pH，之后超濾以去除內毒素，通 過納米過濾進行濃縮，并且噴霧干燥以形成釓膦維司三鈉一水合物。
[0033] 在一些實施方案中，所述方法在（c)之前包括：
[0034] (i)在二異丙