0血）中。向該混合物中 添加正庚燒（15mL)并且分離各相。將有機(jī)相用水（15mL)萃取一次。
[0060] 將THF/水相在室溫下循環(huán)通過被照射的玻璃旋體（100瓦的白巧燈）。在此步 驟過程中，水和THF分離并且僅下部水相累送穿過光解設(shè)備，并且釋放的1-巧-(2, 4-二甲 基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦濃縮在上部THF相中。
[00W] 在完成解絡(luò)合之后，將各相分離并且將水相用THF(2x70mL)萃取兩次。將合并的 THF相用甲苯巧0血）稀釋并且隨后用氨氧化鋼水溶液（1.0M，50血和30血）洗漆兩次。
[0062] 將有機(jī)相分離，并且將THF在40°C下在減壓下去除。將所得到的溶液在40°C下緩 慢添加到水性氨漠酸（48w/w%，7. 0血，62mmol)、水（20血）和甲苯（10血）的混合物中。所 希望的4-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦皿r通過過濾分離。將濾餅用甲 苯（40血）和水（10血）洗漆，產(chǎn)生作為白色粉末的4-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯 基]-嗽嗦皿r(13. 3g，35. 0mmol，64. 1% )。
[0063] A1 1卵m、Fe 401卵m、Na 291卵m、P 245化pm(如通過ICP-AES測(cè)定的）。
[0064] 純度；面積％ ;沃替西汀99. 73,1-巧-(3, 5-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦 0. 08%，未知0. 19(如通過GC測(cè)定的）。
[00化]咱醒R(DMS0-d6) ;8. 84化s，2田，7. 34(d，1H，7.化Z) ,7. 26(s，1田，7. 16(m，2H)，7. ll(dd，lH，7. 8和1.化z)，6. 97(dd，lH，7. 8和1.化z)，6. 41(dd，lH，7. 8和l.：3hz)， 3. 26 (bm，4H)，3. 20 (bm，4H)，2. 33 (s，3H)，2. 25 (s，3H)。
[0066]晶形；0-形（如通過XRPD測(cè)定的）。對(duì)于沃替西汀皿r的a-形和P-形的定 義，請(qǐng)參見W0 2007/144005。
[0067] 含水量；<0. 1 % (如通過KarlFisher測(cè)定的）和<0. 2% (如通過熱重分析法測(cè) 定的）。
[0068] 元素分析?；痵NaSBr要求C56. 99H6. 11N7. 38,發(fā)現(xiàn)C57. 10,冊(cè).12,N7. 26。
[00例 實(shí)例2
[0070]將 1，2-二氯苯（158. 4g，1. 08mol)、二茂鐵（40. 6g，218mmol)、S氯化侶（13. 8g， 104mmol)和細(xì)侶粉（7.Og，26mmol)混合并在110°C下加熱化。將該反應(yīng)混合物冷卻至25°C并經(jīng)25分鐘緩慢添加到冰（240g)和正庚燒（lOOmL)的混合物中。（注意；用水處理未反 應(yīng)的=氯化侶是高度放熱的）。
[007U 將該混合物用Celite545成（14g)處理并在過濾之前在環(huán)境溫度下攬拌20分鐘。 將濾餅用水（15mL)洗漆。將濾液合并，并將各相分離。將水相用甲苯（2x50mL)洗漆。向 該水相中緩慢添加水性氨氧化鋼（10. 8M，70血，0.76mol)直到抑為6. 5。將沉淀的氧化侶 通過過濾去除，并將濾餅用水（25mL)洗漆。
[0072]將收集的水相添加到碳酸鐘（20g，0. 14mol)和嗽嗦巧.4g，0.llmol)在THF(lOOmL)中的混合物中并在環(huán)境溫度下攬拌3小時(shí)。向此混合物中添加2, 4-二甲基苯 硫酪化9g，64mmol)并繼續(xù)攬拌過夜。
[007引將該反應(yīng)混合物緩慢傾倒入水性鹽酸（4. 0M，130mL，0. 52mol)中。將該反應(yīng)混合 物累送穿過被照射的玻璃管（100瓦的白巧燈）。在此步驟過程中，水和THF分離并且僅下 部水相累送穿過光解設(shè)備，并且釋放的1-巧-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦濃 縮在上部THF相中。
[0074] 在完成解絡(luò)合之后，將各相分離并且將水相用甲苯（2x70mL)萃取兩次。將合并 的有機(jī)相用氨氧化鋼（l.〇M，70血，70mmol)洗漆并且然后用水（25血）洗漆。將THF在40°C下在減壓下去除。將甲苯溶液在35°C下緩慢添加到水性氨漠酸（48w/w%，7. 5mL，62mmol)、 水（20血）和甲苯（10血）的混合物中。4-[2-化4-二甲基-苯基-硫烷基）-苯基]-嗽 嗦皿r通過過濾分離。將濾餅用甲苯（40mL)和水（lOmL)洗漆，產(chǎn)生作為灰白色粉末的 4-[2-化4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦皿1'(7.3徑，19.2臟〇1，8.8%從二茂鐵）。 [007引 A1 6卵m、Fe18ppm、Na3卵m、P7卵m(如通過ICP-AES測(cè)定的）
[0076] 純度；面積％ ;沃替西汀99. 96,1-巧-(3, 5-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-嗽嗦 0. 04,未知0% (如通過GC測(cè)定的）
[0077]咱醒R(DMS0-d6) ;8. 86 化s，2H) ,7. 34(d，1H，7.化Z),7. 26(s，1田，7. 16(m，2H)， 7. 11 (d，IH，7. 9)，6. 97 (dd，IH，7. 8 和 1.她z)，6. 41 (dd，IH，7. 7 和 1.化z)，3. 27 (bm，4H)， 3. 2Ubm，4H)，2. 33 (s，3H)，2. 25 (s，3H)。
[007引晶形；a和P-形的混合物（如通過XRPD測(cè)定的）。
[0079] 含水量；0. 14%(如通過KarlFisher測(cè)定的）和<0. 2%(如通過熱重分析法測(cè) 定的）。
[0080]元素分析?；痵NaSBr要求C56. 99H6. 11N7. 38,發(fā)現(xiàn)C56. 94,冊(cè).09,N7. 31。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制造沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括使具有式I的化 合物其中每個(gè)Hal獨(dú)立地表示氟或氯；R'表示H或R'表示獨(dú)立地選自CHO、COOH、COOR" ' 或COONR2"'的一個(gè)或兩個(gè)部分，或R'表示獨(dú)立地選自Cm-烷基的一至五個(gè)部分；R"'獨(dú) 立地表示H或Cm-烷基；并且F表示未配位且非親核的陰離子， 與具有式II的任選受保護(hù)的哌嗪其中R表示H或保護(hù)基團(tuán)， 并且與具有式III的化合物其中R"表示H或陽離子 以及根據(jù)需要的堿， 在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)， 以獲得具有式IV的化合物緊接著解絡(luò)合步驟，其中任選取代的環(huán)戊二烯基鐵被解絡(luò)合， 以及根據(jù)需要的脫保護(hù)步驟，其中任選受保護(hù)的哌嗪部分被脫保護(hù)，以獲得 1-[2-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌嗪（沃替西汀）。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Hal表示氯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R'表示氫。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中R表示H。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中R表示保護(hù)基團(tuán)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R表示選自Boc、Fmoc、Bn以及Cbz的保護(hù)基團(tuán)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中F選自PF6'A1CV、ClOpBFp[B[3 ，5-(CF3)2C6H3]4]_、B(C6F5)4_以及A1 (OC(CF3) 3)4_。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中F是PF6'9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑選自甲苯、THF(四氫呋喃）、 MTBE(甲基叔丁基醚）、水、乙醇、2-丙醇、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮）、DMF(二甲基甲酰胺）、 MIBK(甲基異丁基酮）、TEA(三乙胺）、DIPEA(N，N-二異丙基乙胺）、DCM(二氯甲烷）、乙酸 乙酯、乙酸異丙酯以及這些的組合。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R"表示H。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述解絡(luò)合步驟包括光解。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將1當(dāng)量的具有式I的化合物與具有式II的化 合物（1-5當(dāng)量）和具有式III的化合物（1-5當(dāng)量）在溶劑中根據(jù)需要與堿（大于0. 5當(dāng) 量）一起混合以獲得具有式IV的化合物，緊接著解絡(luò)合并且根據(jù)需要除去哌嗪上的保護(hù)基 團(tuán)以獲得1_[2 -(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌嘆。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將1當(dāng)量的具有式I的化合物與堿（在0. 5與 20之間的當(dāng)量）、哌嗪（1-5當(dāng)量）和2, 4-二甲基苯硫酚（1-5當(dāng)量）在溶劑中混合以獲得 具有式IV的化合物，緊接著解絡(luò)合以獲得1-[2-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌 嗪。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將1當(dāng)量的n6-1，2-二氯苯-n5_環(huán)戊二烯基鐵 (II)六氟磷酸鹽與1-5當(dāng)量的堿、1-3當(dāng)量的2, 4-二甲基苯硫酚和1-3當(dāng)量的哌嗪在溶劑 中在10°C-50°c下混合以獲得具有下式的化合物緊接著解絡(luò)合以獲得1-[2-(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌嗪。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所獲得的1-[2-(2, 4-二甲基-苯基 硫烷基）_苯基]-哌嗪與適合的酸反應(yīng)以獲得等效的藥學(xué)上可接受的鹽。16. 在根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法中獲得的1-[2-(2, 4-二甲基-苯基硫 烷基）-苯基]-哌嗪及其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利摘要】提供了一種用于制造沃替西汀的方法，其中使具有式I的化合物與任選取代的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚(鹽)反應(yīng)緊接著解絡(luò)合。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號(hào)】CN104995181
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480009227
【發(fā)明人】T·魯蘭, K·L·克里斯坦森
【申請(qǐng)人】H.隆德貝克有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請(qǐng)日】2014年2月20日
【公告號(hào)】CA2901821A1, WO2014128207A1