一種特立氟胺的合成方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領域，特別涉及一種特立氟胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 特立氟胺（teriflunomide)，化學名稱為（Z)-2-氰基-3-羥基-N-(4-三氟甲基 苯基）_2_ 丁烯酰胺，結(jié)構(gòu)式如式I所示。特立氟胺為來氟米特的活性代謝產(chǎn)物，是一種 二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotatedehydrogenase,DH0DH)抑制劑，屬于免疫調(diào)節(jié)藥物 (immunomodulatorydrug)。特立氟胺由賽諾菲-安萬特公司開發(fā)，2012年9月12日獲得 FDA批準上市銷售，主要用于多發(fā)性硬化癥（multiplesclerosis，MS)的治療。多發(fā)性硬化 癥是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起各種癥狀，嚴重的可導致活動 性障礙甚至殘疾。特立氟胺的上市，為多發(fā)性硬化癥的治療提供了更多選擇。
【主權(quán)項】
1. 一種特立氟胺的合成方法，其特征在于，在堿存在條件下，2-氰基-N- (4-三氟甲 基苯基）-乙酰胺和乙酰氯發(fā)生碳負離子親核取代反應，生成特立氟胺；所述堿為氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]i^一 碳-7-烯、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鉀或亞硫酸鈉中的任意一種或兩者以上 的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碳負離子親核取代反應中，以g/ mL計，所述2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基）-乙酰胺與所述乙酰氯的質(zhì)量體積比為I: 1. 5~ 3〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碳負離子親核取代反應的溫度 為0~50°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碳負離子親核取代反應的時間 為2~24h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碳負離子親核取代反應的溶劑 為酮、醇、酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷烴、芳香烴或二乙氧基甲烷中的一種或兩者以上 的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，以g/mL計，所述2-氰基-N- (4-三氟 甲基苯基）-乙酰胺與所述溶劑的質(zhì)量體積比為1 :5~50。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6所述的合成方法，其特征在于，所述2-氰基-N- (4-三氟甲基 苯基）_乙酰胺的制備方法為：氰基乙酰氯和對三氟甲基苯胺發(fā)生親核取代反應，生成所述 氰基-N- (4-二氟甲基苯基）-乙酰胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氰基乙酰氯的制備方法為：氰基 乙酸和二氯亞砜發(fā)生交換反應，生成所述氰基乙酰氯。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種特立氟胺的合成方法，該方法以2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺與乙酰氯為原料，在堿的催化下，發(fā)生碳負離子親核取代反應，生成特立氟胺；其中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鉀或亞硫酸鈉中的任意一種或兩者以上的混合物。此方法中引入氫氧化鈉等溫和堿和乙酰氯參與反應，避免了使用危險化學品，此反應條件溫和，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C253-30, C07C255-23
【公開號】CN104693070
【申請?zhí)枴緾N201310672166
【發(fā)明人】李國弢, 劉斌, 馬亞平, 袁建成
【申請人】深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月10日