一種釋藥性交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種釋藥性交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖的制備方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，人們對木聚糖的認識逐漸加深，對其結構與性能的研宄給予了較多的關 注。目前相關的研宄主要集中在對木聚糖的簡單改性研宄，主要的改性方式有氧化、醚化、 酯化、交聯(lián)等單變性研宄。交聯(lián)木聚糖是通過木聚糖的醇羥基與交聯(lián)劑的多元官能團結合 成二醚鍵或二酯鍵等，使兩個或兩個以上的木聚糖大分子之間"架橋"在一起，從而使木聚 糖呈現(xiàn)多維網(wǎng)絡結構，穩(wěn)定性明顯提高。兩性木聚糖則是在同一木聚糖鏈上即接有陽離子 活性基團又接有陰離子活性基團的木聚糖衍生物。在具有天然高分子基本與功能性能的基 礎上，兩性木聚糖則具有陽離子木聚糖的性能又具有陰離子木聚糖的性能。相對于單一陽 離子木聚糖、陰離子木聚糖的單改性衍生物研宄，其更為優(yōu)越的性能拓寬了應用領域。目前 國內(nèi)外對兩性木聚糖的研宄尚處于起步階段，其應用領域與潛能尚待開發(fā)。
[0003] 在高分子藥物載藥和釋藥等方面的研宄與應用主要集中在聚甲基丙烯酸酯、聚乳 酸羥基乙酸-聚乙二醇單甲醚共聚物、殼聚糖及其衍生物等材料。如殼聚糖在釋藥的過程 中可對釋藥速度進行控制，是一種較好的釋藥材料，但因其帶有正電荷及生物相容性不理 想等，使其在醫(yī)藥應用領域受到限制，而通過陰、陽離子修飾及交聯(lián)的蔗渣木聚糖，可增大 載藥釋藥量，提高生物相容性，擴大應用領域。交聯(lián)兩性木聚糖的研宄開辟了蔗渣木聚糖在 藥物材料研宄方面的新領域。
[0004] 本發(fā)明以水為溶劑，通過在蔗渣木聚糖上依次反應連接上陰、陽離子試劑，得到具 有兩性性質(zhì)的木聚糖衍生物，再進行交聯(lián)反應，使合成的交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖木 聚糖衍生物形成空間網(wǎng)狀結構，開發(fā)與提供一種用于載藥和釋藥的新型高分子材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是為了改善蔗渣木聚糖的性質(zhì)性能，使其具備更多的應用性能，拓 寬其應用領域，提供一種制備釋藥性交聯(lián)兩性蔗渣木聚糖的方法。
[0006] 具體步驟為：
[0007] (1)將蔗渣木聚糖在60°C真空干燥箱中干燥至恒重，得干基蔗渣木聚糖。
[0008] (2)稱取2?5g步驟（1)所得干基蔗渣木聚糖與5mL蒸餾水加入反應器中，配成 混合均勻的蔗渣木聚糖懸浮液。
[0009] (3)將步驟⑵體系升溫至55?65°C，緩慢加入2?5mL濃度為0? 5mol/L的氫 氧化鈉溶液，攪拌活化1?2小時。
[0010] (4)稱取1.6?2. 5g丁二酸酐，均分為四份依次加入步驟（3)體系中，每次投料間 隔20分鐘，投料完畢后加入2?IOmL濃度為0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液，維持反應體系pH 為9?12,控制反應溫度50?65°C，反應時間5?8小時。
[0011] (5)分別量取體積比為3 : 1 : 2?3的質(zhì)量分數(shù)為30%的三甲胺水溶液、質(zhì) 量分數(shù)為36%的濃鹽酸和分析純環(huán)氧氯丙烷，將36%濃鹽酸滴加到已加入三甲胺水溶 液的另一個反應器中，攪拌10?15分鐘至均勻；再加入分析純環(huán)氧氯丙烷，控制反應溫 度25?35°C，反應時間1?2小時，得液體陽離子醚化劑3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨 (3-chlor〇-2-hydroxypropyltrimethylammoniumchloride，簡稱CHTAC)〇
[0012] (6)將步驟（5)所得陽離子醚化劑CHTAC倒入IOOmL燒杯中，加入30?50mL體積 分數(shù)為95 %的乙醇，攪拌混合均勻。
[0013] (7)將步驟（6)所得混合溶液用恒壓滴液漏斗控制在2?3小時內(nèi)滴加到步驟（4) 所得物料中，維持體系溫度為50?70°C;繼續(xù)加入2?7mL濃度為0. 5mol/L的氫氧化鈉 溶液，維持體系pH在9?13,攪拌下反應6?9小時。
[0014] (8)將I. 0?2.Og的乙二醛加入步驟（7)體系中，加入2?5mL濃度為0? 5mol/L 的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)體系pH至10?12,在溫度40?50°C下進行交聯(lián)反應2小時。
[0015] (9)用30?50mL體積分數(shù)為95 %的乙醇沉淀步驟⑶所得溶液，抽濾，得濾餅； 依次分別用20?30mL蒸餾水、15?25mL體積分數(shù)為95 %的乙醇各洗滌濾餅2?3次，至 用濃度為〇. 〇5mol/L的硝酸銀溶液檢測洗絳后的濾液無白色沉淀。
[0016] (10)將步驟（9)所得洗滌過的濾餅放入玻璃皿中，置于50°C的真空干燥箱中干燥 至恒重即得交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖。
[0017] (11)用酸堿滴定法測定產(chǎn)物樣品的陰離子取代度，具體方法如下：精確稱量2.Og 交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖放入IOOmL的錐形瓶中，加入25mL蒸餾水，滴入2?3滴酚 酞指示劑，用〇.lmol/L的NaOH標準溶液滴定至微紅色；繼續(xù)用移液管加入25mL濃度為 0? 5mol/L的NaOH溶液，用振蕩器震蕩30分鐘進行皂化；用0? 5mol/L的HCl標準溶液滴定 至無色；在相同條件下，進行空白滴定。取代基含量（w)、陰離子取代度（DS)計算式如下：
【主權項】
1. 一種釋藥性交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖的制備方法，其特征在于具體步驟為： (1) 將蔗渣木聚糖在60°C真空干燥箱中干燥至恒重，得干基蔗渣木聚糖； (2) 稱取2~5g步驟（1)所得干基蔗渣木聚糖與5mL蒸餾水加入反應器中，配成混合均 勻的蔗渣木聚糖懸浮液； (3) 將步驟（2)體系升溫至55~65°C，緩慢加入2~5mL濃度為0. 5mol/L的氫氧化鈉溶 液，攪拌活化1~2小時； (4) 稱取I. 6~2. 5g 丁二酸酐，均分為四份依次加入步驟（3)體系中，每次投料間隔20 分鐘，投料完畢后加入2~10mL濃度為0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液，維持反應體系pH為9~12， 控制反應溫度50~65°C，反應時間5~8小時； (5) 分別量取體積比為3 : 1 : 2~3的質(zhì)量分數(shù)為30%的三甲胺水溶液、質(zhì)量分 數(shù)為36%的濃鹽酸和分析純環(huán)氧氯丙烷，將36%濃鹽酸滴加到已加入三甲胺水溶液的 另一個反應器中，攪拌1〇~15分鐘至均勻；再加入分析純環(huán)氧氯丙烷，控制反應溫度 25~35°C，反應時間1~2小時，得液體陽離子醚化劑3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨即 3-chlor〇-2-hydroxypropyl trimethyl ammonium chloride，簡稱 CHTAC ; (6) 將步驟（5)所得陽離子醚化劑CHTAC倒入IOOmL燒杯中，加入30~50mL體積分數(shù)為 95%的乙醇，攪拌混合均勻； (7) 將步驟（6)所得混合溶液用恒壓滴液漏斗控制在2~3小時內(nèi)滴加到步驟（4)所得 物料中，維持體系溫度為50~70°C ;繼續(xù)加入2~7mL濃度為0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液，維持 體系pH在9~13,攪拌下反應6~9小時； (8) 將I. 0~2. Og的乙二醛加入步驟（7)體系中，加入2~5mL濃度為0. 5mol/L的氫氧化 鈉溶液，調(diào)節(jié)體系pH至10~12,在溫度40~50°C下進行交聯(lián)反應2小時； (9) 用30~50mL體積分數(shù)為95%的乙醇沉淀步驟（8)所得溶液，抽濾，得濾餅；依次 分別用20~30mL蒸餾水、15~25mL體積分數(shù)為95%的乙醇各洗滌濾餅2~3次，至用濃度為 0. 05mol/L的硝酸銀溶液檢測洗滌后的濾液無白色沉淀； (10) 將步驟（9)所得洗滌過的濾餅放入玻璃皿中，置于50°C的真空干燥箱中干燥至恒 重即得交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種釋藥性交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖的制備方法。以蔗渣木聚糖為起始原料，水為溶劑，氫氧化鈉為酯化催化劑，乙二醛為交聯(lián)劑，丁二酸酐和3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨分別為陰離子、陽離子試劑,通過催化酯化、季銨化、交聯(lián)三元變性制備一種交聯(lián)酯化-季銨化蔗渣木聚糖衍生物。蔗渣木聚糖經(jīng)過陰、陽離子試劑改性后，通過醇羥基與交聯(lián)劑乙二醛的官能團形成二醚鍵或二酯鍵，使得兩個或兩個以上的兩性蔗渣木聚糖分子之間形成“架橋”，呈現(xiàn)多維網(wǎng)絡結構，對熱、酸和剪切力等的影響具有更高的穩(wěn)定性。本發(fā)明所得交聯(lián)兩性蔗渣木聚糖衍生物對于藥物的負載及釋放具有較為理想的作用，在生物醫(yī)藥及材料等領域具有重要的應用研究價值。
【IPC分類】A61K9-16, A61K47-36, C08J3-24, C08L5-14
【公開號】CN104610554
【申請?zhí)枴緾N201510100543
【發(fā)明人】李和平, 袁金偉, 武冠亞, 黃云燕, 楊旭, 孫彥, 鄒英東
【申請人】桂林理工大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年3月8日