本發(fā)明涉及核醫(yī)學(xué)顯像劑領(lǐng)域，更具體地，涉及一種ntsr1和psma的雙靶點(diǎn)探針及制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前列腺癌(pca)是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。在中國(guó)，大多數(shù)pca患者在初診時(shí)常常被診斷為晚期。雄激素剝奪療法(adt)是晚期前列腺癌治療的主要干預(yù)手段。然而，20％-40％的患者在經(jīng)過adt治療后18-24個(gè)月后，會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)，導(dǎo)致pca患者死亡。對(duì)adt治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)是及時(shí)改變治療方案，提高患者預(yù)后的有效措施。正電子發(fā)射體層成像/計(jì)算機(jī)體層成像(pet/ct)具有高靈敏、大視野全身成像的優(yōu)勢(shì)常常被用于adt治療監(jiān)測(cè)?；谇傲邢偬禺愋阅た乖?psma)pet/ct成像通過檢測(cè)adt治療后的復(fù)發(fā)部位、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以改變28％pca患者的治療方案。然而，由于psma在一些pca患者病灶表達(dá)不均勻或完全缺乏表達(dá)，以及受雄激素依賴性影響在adt治療后成像閃爍，(psma)pet/ct對(duì)于指導(dǎo)前列腺癌治療仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，必須探索先進(jìn)的核醫(yī)學(xué)探針，以準(zhǔn)確用于adt治療監(jiān)測(cè)。

2、使用成纖維細(xì)胞活化蛋白α(fap)或胃泌素釋放肽(grpr)與psma連接的雙特異性放射性配體，在增強(qiáng)腫瘤靶向性和提高前列腺癌成像靈敏度取得初步成果，比如名稱為一種靶向fap及psma雙靶點(diǎn)抑制劑、分子探針及應(yīng)用的中國(guó)專利。但fap作為腫瘤微環(huán)境標(biāo)志物與腫瘤細(xì)胞表面psma的同時(shí)成像具有挑戰(zhàn)性。盡管grpr可以彌補(bǔ)psmapet在診斷低級(jí)別腫瘤方面的局限性，但其表達(dá)僅限于雄激素依賴性腫瘤，激素治療也會(huì)導(dǎo)致grpr表達(dá)下調(diào)，依舊沒有解決成像受雄激素干擾的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的是克服上述現(xiàn)有adt治療監(jiān)測(cè)用的探針呈雄激素依賴性的問題，提供一種ntsr1和psma的雙靶點(diǎn)探針。

2、本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述雙靶點(diǎn)探針的制備方法。

3、本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述雙靶點(diǎn)探針在制備核素成像診斷試劑中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

5、一種ntsr1和psma的雙靶點(diǎn)探針，所述雙靶點(diǎn)探針的結(jié)構(gòu)如下：

6、

7、所述結(jié)構(gòu)中，n為4～7的整數(shù)；m為放射性核素，chelater為放射性核素螯合基團(tuán)。

8、本發(fā)明的雙靶點(diǎn)探針包括靶向psma(前列腺特異性膜抗原)的結(jié)構(gòu)dupa-6-ahx、靶向ntsr1(神經(jīng)降壓素受體1)的多肽結(jié)構(gòu)nt20.3、由賴氨酸衍生而來(lái)的連接基團(tuán)以及螯合有放射性核素m的中心結(jié)構(gòu)。

9、研究表明，ntsr1是一種位于質(zhì)膜的肽受體，也是g蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，表達(dá)于約91％的前列腺癌組織，并與腫瘤的進(jìn)展和增殖有關(guān)。在晚期前列腺癌中，特別是在缺乏雄激素的情況下，ntsr1途徑作為一種替代生長(zhǎng)途徑，促進(jìn)腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)。長(zhǎng)期抗雄激素治療后的前列腺癌患者，腫瘤周圍也會(huì)富集與ntsr1結(jié)合的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞簇；并且，ntsr1拮抗劑可使前列腺癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感，而與雄激素依賴性或雄激素受體表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。

10、本發(fā)明的發(fā)明人嘗試將結(jié)構(gòu)dupa-6-ahx和多肽結(jié)構(gòu)nt20.3結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)探針對(duì)ntsr1和psma的雙靶向。然而，如采用常見的連接基團(tuán)(比如聚乙二醇鏈段等)來(lái)將兩者連接，則會(huì)導(dǎo)致分子中的結(jié)構(gòu)dupa-6-ahx的親和力下降，從而降低表達(dá)psma的腫瘤細(xì)胞對(duì)探針的攝取，無(wú)法實(shí)現(xiàn)高對(duì)比成像。

11、本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，以賴氨酸衍生而來(lái)的較短的片段作為連接基團(tuán)，可以保持整個(gè)分子對(duì)兩靶點(diǎn)的親和力，避免腫瘤細(xì)胞對(duì)探針攝取量的減少；進(jìn)一步以高親水性的放射性核素螯合基團(tuán)來(lái)彌補(bǔ)連接基團(tuán)的親水性不足的問題，進(jìn)而改善探針的代謝。由于攝取量的保持以及代謝的改善，雙靶點(diǎn)探針在表達(dá)ntsr1的細(xì)胞中高對(duì)比成像的情況下，仍能在表達(dá)psma的細(xì)胞中的高對(duì)比成像，即雙靶點(diǎn)探針可以同時(shí)用于雄激素依賴性和雄激素非依賴性腫瘤成像，為adt(雄激素剝奪療法)后的反應(yīng)評(píng)估提供一種不受抗雄激素干擾的核醫(yī)學(xué)影像工具。

12、此外，本發(fā)明的雙靶點(diǎn)探針具有良好的體內(nèi)外穩(wěn)定性、具有高的核素標(biāo)記率和放射化學(xué)純度、具有優(yōu)良的體內(nèi)代謝性能，且在血液和主要器官(腦、心臟、肺、肝臟、肌肉和骨骼)快速清除，主要經(jīng)腎臟代謝。

13、優(yōu)選地，所述m為68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111in、99mtc、11c、123i、125i或124i中的至少一種。

14、優(yōu)選地，所述chelater為dota、nota、noda、nodaga、dotp、teta、atsm、ptsm、edta、ec、hbedcc、dtpa、sbad、bapen、df、dfo、tacn、no2a/notam、cb-do2a、cyclen、nota-aa、do3a、do3ap、hynic、mas3、mag3或異腈。

15、優(yōu)選地，所述n為5～6的整數(shù)。

16、優(yōu)選地，所述雙靶點(diǎn)探針的結(jié)構(gòu)如下：

17、

18、上述雙靶點(diǎn)探針的制備方法，包括如下步驟：

19、采用固相合成法合成靶向ntsr1的多肽結(jié)構(gòu)nt20.3，對(duì)所述多肽結(jié)構(gòu)nt20.3的n-端修飾賴氨酸，對(duì)所述賴氨酸的靠近羧基的n-端修飾氨基酸以合成靶向psma的結(jié)構(gòu)dupa-6-ahx；再在所述賴氨酸鍵合放射性核素螯合基團(tuán)；裂解和純化；標(biāo)記放射性核素，即得所述雙靶點(diǎn)探針。

20、所述多肽結(jié)構(gòu)nt20.3如下：所述結(jié)構(gòu)dupa-6-ahx如下：

21、優(yōu)選地，所述裂解所采用的裂解緩沖液的組成為：三氟乙酸90～95wt％、三異丙基硅烷1～3wt％、其余為水。

22、上述雙靶點(diǎn)探針作為雄激素剝奪療法中的治療監(jiān)測(cè)用的核醫(yī)學(xué)探針的應(yīng)用也在本發(fā)明的保護(hù)范圍。

23、上述雙靶點(diǎn)探針在制備核素成像診斷試劑中的應(yīng)用也在本發(fā)明的保護(hù)范圍。

24、優(yōu)選地，所述核素成像診斷試劑為針對(duì)ntsr1和/或psma高表達(dá)腫瘤的診斷試劑。

25、優(yōu)選地，所述診斷試劑為早期檢測(cè)試劑、預(yù)后判斷試劑或療效評(píng)價(jià)試劑。

26、優(yōu)選地，所述腫瘤為前列腺腫瘤、乳腺腫瘤或胰腺腫瘤。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

28、本發(fā)明通過特定的靶向psma的結(jié)構(gòu)(dupa-6-ahx)、特定的連接基團(tuán)和特定的中心結(jié)構(gòu)的配合，改善雙靶點(diǎn)探針的親和力和親水性，進(jìn)而改善雙靶點(diǎn)探針在腫瘤細(xì)胞中攝取量得以及代謝，實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)探針對(duì)ntsr1和psma同時(shí)具有靶向性，從而可同時(shí)用于雄激素依賴性和雄激素非依賴性腫瘤成像。

29、此外，本發(fā)明的雙靶點(diǎn)探針在體內(nèi)外具有高穩(wěn)定性，具有高的核素標(biāo)記率和放射化學(xué)純度，具有優(yōu)良的體內(nèi)代謝性能。此外，該雙靶點(diǎn)探針在血液和主要器官(腦、心臟、肺、肝臟、肌肉和骨骼)快速清除，主要經(jīng)腎臟代謝。在三種模型鼠中的高對(duì)比度成像證實(shí)雙靶點(diǎn)探針可同時(shí)用于雄激素依賴性和雄激素非依賴性腫瘤成像。