本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)，具體涉及手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法。

背景技術(shù)：

1、(s)-2,2,4-三甲基吡咯烷游離堿及其鹽形式、(r)-2,2,4-三甲基吡咯烷游離堿及其鹽形式、(s)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮、(r)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮和5,5-二甲基-3-亞甲基吡咯烷-2-酮均可用于合成藥物活性分子如cftr活性調(diào)節(jié)劑，在臨床中得到應(yīng)用。

2、wo2020242935a報(bào)道了一種以2-硝基丙烷和甲基丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)、手性拆分、還原縮合、酰胺還原步驟得到(s)-2,2,4-三甲基吡咯烷的方法，該方法使用酶進(jìn)行手性拆分得到有用中間體(2s)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯及手性副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸，其ee值約為90％。

3、(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的利用方法至今未見(jiàn)報(bào)道，一般作為廢棄物處理，造成了資源的浪費(fèi)，并且造成環(huán)境污染，因此針對(duì)其回收利用探索簡(jiǎn)單、安全、高效、低成本的方法是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，能夠有效回收利用(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸，增加工業(yè)產(chǎn)出，減少污染物排放。

2、本發(fā)明提供一種手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，具體步驟如下：

3、1)將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與甲醇、氯化亞砜(作為催化劑)進(jìn)行酯化反應(yīng)得到(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)；

4、2)將步驟1)所得(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)在堿的作用下消旋化得到混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)，然后利用酶水解所得混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)，得到有用中間體(2s)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iv)和(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ee值約為90％)；

5、3)對(duì)步驟2)所得(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸重復(fù)上述步驟1)和2)加以利用。

6、優(yōu)選的是，步驟1)所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)采用以下方法提高光學(xué)純度：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與手性胺反應(yīng)生成鹽(v)，然后調(diào)酸析出高光學(xué)純度的(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅵ)。

7、按上述方案，所述手性胺為麻黃堿、馬錢子堿、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、s-1-萘乙胺、s-1-苯乙胺、鷹爪豆堿中的一種。優(yōu)選為s-1-萘乙胺。

8、以s-1-萘乙胺為例，反應(yīng)式如下：

9、

10、按上述方案，具體步驟如下：在加熱條件下，將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)溶于溶劑中，加入手性胺反應(yīng)生成鹽，重結(jié)晶，過(guò)濾，得到高光學(xué)純度的鹽(v)，將鹽(v)溶解于水中，加入酸，萃取、濃縮得到高光學(xué)純度的(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅵ)。

11、按上述方案，所述溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮、甲苯中的一種，優(yōu)選為乙腈或丙酮。

12、按上述方案，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與溶劑的質(zhì)量體積比為0.08-0.12g/ml。

13、按上述方案，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與手性胺的摩爾比為1：0.7-1.2。

14、按上述方案，加熱溫度為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。

15、按上述方案，步驟1)(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與甲醇、氯化亞砜進(jìn)行酯化反應(yīng)，具體步驟如下：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)溶于甲醇中，再在冰水浴條件下加入氯化亞砜，升溫至室溫(15-35℃)進(jìn)行酯化反應(yīng)，后處理得到(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)。

16、按上述方案，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與甲醇的質(zhì)量體積比為0.2-0.5g/ml；所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與氯化亞砜的摩爾比為1：1.8-2.1。

17、按上述方案，酯化反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。

18、按上述方案，所述后處理包括：用冰水淬滅，萃取，濃縮步驟。

19、按上述方案，步驟2)具體方法如下：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)溶于溶劑中，加入堿進(jìn)行消旋化反應(yīng)，提純得到混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)，然后將所得混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)加入緩沖溶液中，再加入脂肪酶進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)得到有用中間體(2s)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iv)和(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸。

20、按上述方案，所述溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮、甲苯中的一種，優(yōu)選為甲醇或乙醇，(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)與溶劑的質(zhì)量體積比為0.2-0.5g/ml。

21、按上述方案，所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，其中無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀或碳酸銫，有機(jī)堿為dbu(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)、dabco(三乙烯二胺)、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、dipea(n,n-二異丙基乙胺)、氫化鈉、叔丁醇鉀中的一種，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ii)與堿的摩爾比為1：0.7-3。

22、按上述方案，消旋化反應(yīng)條件為：80-100℃下反應(yīng)8-12小時(shí)。

23、按上述方案，所述緩沖溶液選自pbs緩沖溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液或tris-hcl緩沖溶液中的一種，ph值7-8，混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)與緩沖溶液的質(zhì)量體積比為0.08-0.12g/ml。

24、按上述方案，所述混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)與脂肪酶的質(zhì)量比為1：0.2-1。

25、按上述方案，所述水解反應(yīng)條件為：30-40℃下反應(yīng)24-48小時(shí)。

26、本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收利用和純化的方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，能夠?qū)I(yè)上大量產(chǎn)生的無(wú)用副產(chǎn)物進(jìn)行回收利用，創(chuàng)造一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，避免造成原料的浪費(fèi)，減少環(huán)境污染。

技術(shù)特征：

1.一種手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，具體步驟如下：

2.權(quán)利要求1所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，步驟1)所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)采用以下方法提高光學(xué)純度：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與手性胺反應(yīng)生成鹽(v)，然后調(diào)酸析出高光學(xué)純度的(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅵ)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，所述手性胺為麻黃堿、馬錢子堿、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、s-1-萘乙胺、s-1-苯乙胺、鷹爪豆堿中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，步驟1)(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與甲醇、氯化亞砜進(jìn)行酯化反應(yīng)，具體步驟如下：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)溶于甲醇中，再在冰水浴條件下加入氯化亞砜，升溫至室溫進(jìn)行酯化反應(yīng)，后處理得到(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與甲醇的質(zhì)量體積比為0.2-0.5g/ml；所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸(ⅰ)與氯化亞砜的摩爾比為1：1.8-2.1。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，酯化反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，步驟2)具體方法如下：將(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)溶于溶劑中，加入堿進(jìn)行消旋化反應(yīng)，提純得到混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)，然后將所得混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)加入緩沖溶液中，再加入脂肪酶進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)得到有用中間體(2s)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iv)和(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，所述溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮、甲苯中的一種，(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ⅱ)與溶劑的質(zhì)量體積比為0.2-0.5g/ml。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，其中無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀或碳酸銫，有機(jī)堿為1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、三乙烯二胺、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、氫化鈉、叔丁醇鉀中的一種，所述(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(ii)與堿的摩爾比為1：0.7-3；消旋化反應(yīng)條件為：80-100℃下反應(yīng)8-12小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的手性中間體拆分副產(chǎn)物(2r)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸的消旋回收和純化方法，其特征在于，所述緩沖溶液選自pbs緩沖溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液或tris-hcl緩沖溶液中的一種，ph值7-8，混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)與緩沖溶液的質(zhì)量體積比為0.08-0.12g/ml；所述混旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(iii)與脂肪酶的質(zhì)量比為1：0.2-1；所述水解反應(yīng)條件為：30-40℃下反應(yīng)24-48小時(shí)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種手性中間體拆分副產(chǎn)物(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸的消旋回收和純化方法，具體步驟如下：1)將(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸(Ⅰ)進(jìn)行酯化反應(yīng)得到(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸甲酯(Ⅱ)；2)將(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸甲酯(Ⅱ)消旋化得到混旋2,4?二甲基?4?硝基?戊酸甲酯(III)，然后利用酶水解得到有用中間體和(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸；3)對(duì)(2R)?2,4?二甲基?4?硝基?戊酸重復(fù)上述步驟1)和2)加以利用。本發(fā)明提供的方法能夠創(chuàng)造一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，避免造成原料的浪費(fèi)，減少環(huán)境污染。

技術(shù)研發(fā)人員：申永存,向江梅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：武漢理工大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19