本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物作為一種重要的經(jīng)典雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、材料和合成等眾多領(lǐng)域。然而由于原料不易獲得，到目前為止，還沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該類化合物的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物的合成方法，該合成方法具有起始原料簡單易制備、無需昂貴的金屬催化劑和試劑、環(huán)境又好、反應(yīng)條件溫和且操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物的合成方法，其特征在于具體合成過程為：以4-疊氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烴類化合物和1,2-聯(lián)烯酮類化合物為反應(yīng)原料，以硫酸銅和抗壞血酸鈉為催化體系，以碳酸鉀、碳酸銫或氫氧化鈉為堿，以叔丁醇和水的混合溶液為溶劑，于80℃通過串聯(lián)的銅催化的環(huán)化反應(yīng)和堿或鹽促進(jìn)的縮合反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物，該合成方法中的反應(yīng)方程式為：

其中r為苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、2-溴苯基、4-三氟甲基苯基或2-溴-5-氟苯基，r¹為苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、苯甲基、羥甲基、1-羥基苯甲基或2-羥基-(1’-溴苯乙基)，r²為氫或甲基，r³為氫或苯基。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物的合成方法，其特征在于具體步驟為：將4-疊氮基乙酰乙酸乙酯和末端炔烴類化合物溶于叔丁醇和水的混合溶液中，再加入抗壞血酸鈉和硫酸銅溶液，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h，然后加入碳酸鉀、碳酸銫或氫氧化鈉和1,2-聯(lián)烯酮類化合物，升溫至80℃反應(yīng)3h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后加水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取、干燥、濃縮、快速柱層析分離得到2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的4-疊氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烴類化合物、1,2-聯(lián)烯酮類化合物、抗壞血酸鈉、五水硫酸銅和碳酸鉀或碳酸銫的投料摩爾比為1:1:0.9:0.1:0.05:1。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的4-疊氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烴類化合物、1,2-聯(lián)烯酮類化合物、抗壞血酸鈉、五水硫酸銅和氫氧化鈉的投料摩爾比為1:1:0.9:0.1:0.05:2。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的1,2-聯(lián)烯酮類化合物與溶劑的投料配比為1mmol:4ml。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑叔丁醇和水的混合溶液中叔丁醇與水的體積比為1:1。

本發(fā)明首次提出了一種2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基聯(lián)苯-4-羧酸乙酯類化合物的合成方法，該合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、反應(yīng)條件溫和、工藝簡單，不需要無水無氧環(huán)境；2、不需要昂貴的金屬催化劑和特殊試劑，溶劑環(huán)境友好；3、起始原料4-疊氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烴類化合物和1,2-聯(lián)烯酮類化合物等非環(huán)化合物制備方便或容易購買；4、該合成方法同時(shí)構(gòu)造苯環(huán)和三氮唑環(huán)；5、最終合成的目標(biāo)產(chǎn)物易于分離純化。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在10ml的圓底燒瓶中加入1a(1mmol,102mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5-甲基-2-(4-苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4aa(256mg,64％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.08(s,1h),7.81-7.78(m,2h),7.70(s,1h),7.40-7.37(m,2h),7.32-7.28(m,1h),7.25-7.22(m,3h),7.20-7.16(m,2h),6.93(s,1h),4.50(q,j＝7.6hz,2h),2.69(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.7,147.1,144.6,143.5,136.5,130.5,128.7,128.5,128.1,128.1,125.8,124.3,122.9,122.0,112.4,62.4,24.3,14.2；hrms(esi):calcdforc24h22n3o3[m+h]⁺:400.1661；found400.1663。

實(shí)施例2

在10ml的圓底燒瓶中加入1a(1mmol,102mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和碳酸鉀(1.0mmol,138mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5-甲基-2-(4-苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4aa(200mg,50％)。

實(shí)施例3

在10ml的圓底燒瓶中加入1a(1mmol,102mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和碳酸銫(1.0mmol,325.8mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5-甲基-2-(4-苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4aa(204mg,51％)。

實(shí)施例4

在10ml的圓底燒瓶中加入1a(1mmol,102mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇和水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3b(0.9mmol,204.2mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-3’,4’-二甲氧基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4ab(299mg,65％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.08(s,1h),7.78-7.76(m,2h),7.67(s,1h),7.39-7.35(m,2h),7.30-7.26(m,2h),6.93(s,1h),6.82(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),6.59(d,j＝2.4hz,1h),4.47(q,j＝6.8hz,2h),3.79(s,3h),3.65(s,3h),2.67(s,3h),1.45(t,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.3,159.0,149.3,148.7,147.3,144.2,143.6,130.4,128.8,128.8,128.1,125.8,123.9,122.9,121.7,120.9,111.9,111.0,62.4,55.9,55.8,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc26h26n3o5[m+h]⁺:460.1872；found460.1877。

實(shí)施例5

在10ml的圓底燒瓶中加入1b(1mmol,116mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3c(0.9mmol,253mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(m-甲基)苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-5’-甲氧基-2’-溴-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4bc(375.8mg,72％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.09(s,1h),7.90(s,1h),7.65(s,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.32-7.24(m,2h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),6.81(s,1h),6.78(d,j＝2.8hz,1h),6.64(dd,j＝3.2,8.8hz,1h),4.49(q,j＝7.6hz,2h),3.67(s,3h),2.68(s,3h),2.36(s,3h),1.46(t,j＝7.6hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.5,158.2,146.7,143.9,143.2,138.4,138.1,133.0,130.4,128.8,128.7,126.4,124.4,122.9,122.70,122.67,116.5,115.8,113.2,112.1,62.5,55.5,24.3,21.4,14.2.hrms(esi):calcdforc26h25brn3o4[m+h]⁺:522.1028；found522.1033。

實(shí)施例6

在10ml的圓底燒瓶中加入1c(1mmol,116mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3d(0.9mmol,223mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到棕色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(p-甲基苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-2’-溴-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4cd(344.4mg,70％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.09(s,1h),7.85(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.22-7.17(m,4h),7.10-7.06(m,1h),6.81(s,1h),4.49(q,j＝7.2hz,2h),2.68(s,3h),2.34(s,3h),1.47(t,j＝7.0hz,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.1,146.6,143.9,143.1,137.8,137.4,132.4,130.8,129.9,129.4,127.7,127.2,125.7,124.5,122.8,122.3,121.9,113.2,62.5,24.3,21.3,14.2.hrms(esi):calcdforc25h23brn3o3[m+h]⁺:492.0923；found492.0929。

實(shí)施例7

在10ml的圓底燒瓶中加入1d(1mmol,120mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(p-氟苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4da(284.3mg,68％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.10(s,1h),7.76-7.73(m,2h),7.66(s,1h),7.24-7.22(m,3h),7.18-7.16(m,2h),7.08-7.04(m,2h),6.92(s,1h),4.49(q,j＝7.6hz,2h),2.69(s,3h),1.47(t,j＝7.6hz,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,163.8,161.4,158.7,146.2,144.6,143.6,136.5,128.5,128.1,127.6,127.5,126.79,126.76,124.3,122.6,121.9,115.8,115.6,112.4,62.5,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc24h21fn3o3[m+h]⁺:418.1567；found418.1562。

實(shí)施例8

在10ml的圓底燒瓶中加入1e(1mmol,136.6mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(p-氯苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4ea(299.5mg,69％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.10(s,1h),7.74-7.70(m,2h),7.68(s,1h),7.36-7.33(m,2h),7.25-7.22(m,3h),7.17-7.15(m,2h),6.93(s,1h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),2.69(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.6,146.0,144.6,143.7,136.4,133.8,128.9,128.6,128.5,128.1,127.1,124.3,122.9,121.9,112.4,62.5,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc24h21cln3o3[m+h]⁺:434.1271；found434.1276。

實(shí)施例9

在10ml的圓底燒瓶中加入1f(1mmol,181mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到棕色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(p-溴苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4fa(339.4mg,71％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.11(s,1h),7.70(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.24-7.21(m,3h),7.17-7.14(m,2h),6.92(s,1h),4.49(q,j＝7.6hz,2h),2.68(s,3h),1.46(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.6,146.1,144.6,143.7,136.4,131.9,129.5,128.5,128.1,127.3,124.3,123.0,121.9,112.4,62.5,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc24h21brn3o3[m+h]⁺:478.0766；found478.0770。

實(shí)施例10

在10ml的圓底燒瓶中加入1f(1mmol,181mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3b(0.9mmol,204.2mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色油狀物5-甲基-2-(4-(p-溴苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-2’,5’-二甲氧基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4fb(376.6mg,70％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.10(s,1h),7.68(s,1h),7.64-7.61(m,2h),7.48-7.45(m,2h),6.96(s,1h),6.79(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.73(d,j＝8.4hz,1h),6.57(d,j＝1.6hz,1h),4.46(q,j＝7.2hz,2h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),1.44(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.9,149.3,148.7,146.3,144.1,143.7,131.9,129.4,128.8,127.3,123.9,123.1,121.9,121.6,120.9,111.9,110.9,62.4,55.8,55.7,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc26h25brn3o5[m+h]⁺:538.0978；found538.0972。

實(shí)施例11

在10ml的圓底燒瓶中加入1f(1mmol,181mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3e(0.9mmol,191mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-4’-三氟甲基-2-(4-(p-溴苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4fe(360.4mg,66％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.14(s,1h),7.80(s,1h),7.86-7.66(m,1h),7.52-7.49(m,4h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),6.90(s,1h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),2.70(s,3h),1.48(t,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.1,158.5,146.3,144.0,143.0,140.2,131.9,130.7,130.4,129.3,128.6,127.3,125.5,125.4,125.2,124.2,122.9,122.1,121.9,113.0,62.7,24.4,14.2.hrms(esi):calcdforc25h20brf3n3o3[m+h]⁺:546.0640；found546.0635。

實(shí)施例12

在10ml的圓底燒瓶中加入1g(1mmol,116.2mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3b(0.9mmol,204.2mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-芐基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-3’,4’-二甲氧基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4gb(303.4mg,64％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.95(s,1h),7.23-7.14(m,3h),7.07-7.05(m,3h),6.88(s,1h),6.74(s,1h),6.48(s,1h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,2h),3.85(s,2h),2.65(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.8,149.3,148.7,144.3,143.3,129.1,128.5,128.4,126.3,124.9,123.8,120.8,111.0,110.9,62.3,55.82,55.78,31.9,24.3,14.2.hrms(esi):calcdforc27h28n3o5[m+h]⁺:474.2029；found474.2035。

實(shí)施例13

在10ml的圓底燒瓶中加入1h(1mmol,56.1mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)，抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-羥甲基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4ha(276mg,78％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.08(s,1h),7.46(s,1h),7.25-7.21(m,3h),7.14-7.09(m,2h),6.90(s,1h),4.73(s,2h),4.49(q,j＝7.6hz,2h),2.77(s,1h),2.68(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.6,146.9,144.6,143.6,136.4,128.53,128.51,128.0,125.1,124.3,121.9,112.4,62.4,56.4,24.3,14.2.hrms(esi):calcdforc19h20n3o4[m+h]⁺:354.1454；found354.1459。

實(shí)施例14

在10ml的圓底燒瓶中加入1h(1mmol,56.1mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3d(0.9mmol,223mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到黃色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-羥甲基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-2’-溴-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4hd(319.7mg,74％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.97(s,1h),7.61(s,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.17-7.14(m,2h),7.10-7.06(m,1h),6.78(s,1h),4.65(s,2h),4.49(q,j＝6.8hz,2h),2.82(s,1h),2.66(s,3h),1.46(t,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.1,158.0,146.5,143.9,143.1,137.3,132.4,130.7,129.9,127.1,124.7,124.5,122.7,121.9,113.3,62.5,56.4,24.2,14.2.hrms(esi):calcdforc19h19brn3o4[m+h]⁺:432.0559；found432.0565。

實(shí)施例15

在10ml的圓底燒瓶中加入1h(1mmol,56.1mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3f(0.9mmol,216.9mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-羥甲基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-2’-溴-5’-氟-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4hf(342mg,76％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.08(s,1h),7.68(s,1h),7.40(dd,j＝4.8,9.2hz,1h),6.95(dd,j＝2.8,8.4hz,1h),6.84(ddd,j＝2.8,8.8,8.8hz,1h),4.71(s,2h),4.50(q,j＝6.8hz,1h),2.70(s,1h),2.67(s,3h),1.47(t,j＝6.8hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.0,162.5,160.0,157.8,146.5,143.4,142.6,139.3,139.2,137.8,133.7,124.8,124.1,122.6,118.2,117.9,117.3,117.1,116.33,116.28,113.6,62.6,56.5,24.2,14.2.hrms(esi):calcdforc19h18brfn3o4[m+h]⁺:450.0465；found450.0470。

實(shí)施例16

在10ml的圓底燒瓶中加入1i(1mmol,132.2mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3a(0.9mmol,129.6mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固體產(chǎn)物5-甲基-2-(4-(羥基苯基)甲基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4ia(301.1mg,70％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.99(s,1h),7.28-7.18(m,8h),7.14(s,1h),7.04-7.02(m,2h),6.87(s,1h),5.93(s,1h),4.46(q,j＝7.6hz,2h),3.52(s,1h),2.65(s,3h),1.44(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.2,158.5,150.7,144.6,143.6,141.9,136.4,128.5,128.44,128.36,128.0,127.8,126.7,124.8,124.0,121.9,112.5,68.9,62.4,24.3,14.2.hrms(esi):calcdforc25h24n3o4[m+h]⁺:430.1767；found430.1773。

實(shí)施例17

在10ml的圓底燒瓶中加入1j(1mmol,225mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3e(0.9mmol,191mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5-甲基-4’-三氟甲基-2-(4-(2-(2-溴苯基)-1-羥基)乙基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4je(407.1mg,69％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝12.07(s,1h),7.49-7.44(m,4h),7.31(s,1h),7.25-7.20(m,3h),7.07(t,j＝7.2hz,1h),6.87(s,1h),5.30(s,1h),4.49(q,j＝7.6hz,2h),3.74(s,1h),3.23(d,j＝14.8hz,1h),2.96(dd,j＝6.8,14.0hz,1h),2.67(s,3h),1.46(d,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.1,158.5,143.9,142.9,142.2,140.2,132.5,130.6,130.2,128.8,128.5,127.6,127.5,125.39,125.36,125.23,124.0,122.5,121.6,113.1,71.9,62.6,33.1,24.3,14.1.hrms(esi):calcdforc27h24brf3n3o4[m+h]⁺:590.0902；found590.0910。

實(shí)施例18

在10ml的圓底燒瓶中加入1b(1mmol,116.2mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物于室溫?cái)嚢?2h后，加入3g(0.9mmol,142.4mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5,6-二甲基-2-(4-(m-甲基苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4bg(239.7mg,56％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝10.79(s,1h),7.56(s,1h),7.50(s,1h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.25-7.19(m,4h),7.09-7.06(m,3h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),2.58(s,3h),2.35(s,3h),2.04(s,3h),1.46(7,j＝7.6hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.6,153.9,146.7,144.7,141.4,138.4,136.3,130.3,128.8,128.7,128.6,128.2,127.9,127.6,126.4,122.8,122.64,122.61,115.4,62.3,21.4,19.4,17.7,14.2.hrms(esi):calcdforc26h26n3o3[m+h]⁺:428.1974；found428.1979。

實(shí)施例19

在10ml的圓底燒瓶中加入1b(1mmol,116.2mg)、4-疊氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和4ml叔丁醇與水的混合物(體積比為1/1)，然后加入五水硫酸銅水溶液(0.05mmol,52μl,1m)和抗壞血酸鈉(0.1mmol,19.9mg)，得到的混合物室溫?cái)嚢?2h后，加入3h(0.9mmol,198.3mg)和氫氧化鈉(2.0mmol,80mg)，升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻至室溫加5ml水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黃色油狀產(chǎn)物5-芐基-2-(4-(m-甲基苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羥基-(1,1’-聯(lián)苯)-4-羧酸乙酯4bh(156.8mg,32％)。

該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.95(s,1h),7.72(s,1h),7.67(s,1h),7.56(d,j＝7.2hz,1h),7.32-7.28(m,3h),7.24-7.21(m,4h),7.17-7.11(m,5h),6.95(s,1h),4.47(s,2h),4.34(q,j＝6.8hz,2h),2.38(s,3h),1.21(t,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.6,158.8,147.3,144.7,140.3,138.5,136.4,130.4,128.8,128.7,128.59,128.56,128.53,128.2,128.1,126.5,126.2,124.9,122.9,122.8,122.7,62.4,41.9,21.4,13.8.hrms(esi):calcdforc31h28n3o3[m+h]⁺:490.2131；found490.2136。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理，主要特征和優(yōu)點(diǎn)，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。