本發(fā)明涉及一種新的渥曼青霉，通過發(fā)酵培養(yǎng)該菌產(chǎn)生渥曼青霉素的方法。
背景技術(shù)：
：渥曼青霉素(wortmannin)的分子式為c23h24o8，分子量為428.43，其結(jié)構(gòu)如下式所示：渥曼青霉素是一類甾醇類抗生素，它主要對(duì)磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)有抑制作用，因此關(guān)于它治療磷脂酰肌醇-3激酶依賴性疾病的研究很多，特別是對(duì)腫瘤的治療作用。wortmannin可以通透細(xì)胞，和pi3k的110kd催化亞基相結(jié)合，特異性抑制pi3k，抑制pi3k/akt信號(hào)途徑，包括常見的抑制akt磷酸化等。同時(shí)wortmannin也可以抑制myosinlightchainkinase(肌球蛋白輕鏈激酶，mlck)等。wortmannin無明顯的抗細(xì)菌作用，但具有很強(qiáng)的抑制真菌活性。但因其對(duì)細(xì)胞的毒性作用目前還都限于體外研究，尚未發(fā)展到臨床應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中，p.w.brian等報(bào)道了渥曼青霉素最初是從penicilliumwormanninklocker的發(fā)酵培養(yǎng)物中分離得到的天然產(chǎn)物，并對(duì)渥曼青霉素生產(chǎn)菌的形態(tài)進(jìn)行了詳細(xì)的描述(trans.brit.mycol.soc.40(3),365-368(1957))；us5378725和cn1111127a公開了渥曼青霉素生產(chǎn)菌a24603.1的發(fā)酵培養(yǎng)和渥曼青霉素的分離和純化，a24603.1產(chǎn)渥曼青霉素的效價(jià)為151μg/ml，由于其效價(jià)低、渥曼青霉素產(chǎn)量小，現(xiàn)有的渥曼青霉素產(chǎn)生菌存在不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題；一些文獻(xiàn)中例如wo2007120364和wo2003024183僅報(bào)道了渥曼青霉素是從真菌penicilliumwormannin的發(fā)酵培養(yǎng)基中分離得到的，而對(duì)于產(chǎn)生菌的生理生化特征、培養(yǎng)條件、固體、種子及發(fā)酵培養(yǎng)基的具體組成及含量并未有新的報(bào)道。由此可見，公開的專利及文獻(xiàn)中渥曼青霉素的生產(chǎn)菌比較原始，發(fā)酵水平低，那么開發(fā)新菌株及發(fā)酵技術(shù)很有必要，因此尋找一種新的高效的渥曼青霉素生產(chǎn)菌的工作仍然在繼續(xù)進(jìn)行中。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之在于提供一種新的高效的渥曼青霉素生產(chǎn)菌，該菌為渥曼青霉(penicilliumwortmannii)1507-n13，其保藏編號(hào)為cgmccno.13366。本發(fā)明渥曼青霉1507-n13的微生物菌種于2017年01月09日保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心(地址：北京市朝陽區(qū)北辰西路1號(hào)院，中國科學(xué)院微生物研究所)，保藏編號(hào)為cgmccno.13366，分類命名為渥曼青霉penicilliumwortmannii，并登記入冊，證明存活。本發(fā)明的目的還在于提供了一種渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)在制備渥曼青霉素或者含有渥曼青霉素的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種渥曼青霉素的制備方法，該方法包括采用渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)在含有可同化的碳源和/或氮源的營養(yǎng)培養(yǎng)基里，進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)的步驟。優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述可同化的碳源選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、麥芽糊精、玉米淀粉、甘油、豆油、油酸甲酯之一或上述物質(zhì)的組合。優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述可同化的氮源選自酵母抽提粉、酵母粉、牛肉浸膏、大豆蛋白胨、蛋白胨、黃豆餅粉、棉籽餅粉、花生餅粉、麩質(zhì)粉、玉米漿干粉、麩皮之一或上述物質(zhì)的組合。優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述營養(yǎng)培養(yǎng)基還包括無機(jī)鹽，所述無機(jī)鹽選自氯化銨、硝酸銨，檸檬酸三銨、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硫酸銨、碳酸鈣、硫酸亞鐵、硫酸鋅、硫酸銅、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鐵、硫酸錳之一或上述物質(zhì)的組合。優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述營養(yǎng)培養(yǎng)基含有甘油10.0～50.0g/l、乳糖5.0～50.0g/l、蔗糖5.0～50.0g/l、黃豆餅粉5.0～20.0g/l、酵母粉5.0～20.0g/l、棉籽餅粉5.0～30.0g/l、磷酸二氫鉀0.5～5.0g/l、硫酸銨1.0～5.0g/l、碳酸鈣1.0～5.0g/l、硫酸錳0.01～1.0g/l。優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述發(fā)酵培養(yǎng)的溫度為20℃-30℃，優(yōu)選24℃-26℃；培養(yǎng)基ph為5.0-8.0，優(yōu)選6.0-7.0；培養(yǎng)時(shí)間為24-240小時(shí)，優(yōu)選72-192小時(shí)。優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)是通過種子液接種至所述培養(yǎng)基中進(jìn)行所述發(fā)酵培養(yǎng)的；其中，所述種子液是將渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)進(jìn)行種子培養(yǎng)得到的；所述種子培養(yǎng)的條件為：種子培養(yǎng)的溫度為20℃-30℃，優(yōu)選24℃-26℃；培養(yǎng)基ph為5.0-8.0，優(yōu)選5.0-7.0；培養(yǎng)時(shí)間為24-80小時(shí)，優(yōu)選24-60小時(shí)。優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的種子培養(yǎng)基含有蔗糖0～20.0g/l、葡萄糖10.0～50.0g/l、棉籽餅粉10.0～30.0g/l、酵母粉5.0～15.0g/l、磷酸二氫鉀1.0～10.0g/l、硫酸銨0.5～1.5g/l、碳酸鈣0.5～2.0g/l。本發(fā)明渥曼青霉素通過以下方法進(jìn)行檢測：色譜柱：c18分析柱(5μm,4.6×150mm).進(jìn)樣量：10μl流動(dòng)相：甲醇：水：甲酸＝50：50：0.1(v/v/v)流速：1ml/min檢測波長：254nm本發(fā)明渥曼青霉(penicilliumwortmannii)1507-n13(cgmccno.13366)生產(chǎn)能力高；且，其產(chǎn)生渥曼青霉素的能力比現(xiàn)有技術(shù)中其他菌種有了大幅度的提高，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明渥曼青霉(penicilliumwortmannii)1507-n13(cgmccno.13366)的主要生物學(xué)特征為：孢子呈橢圓形，菌落顏色是黃色，邊緣呈白色，反面白色，平鋪，無褶皺，有水珠產(chǎn)生，直徑1.0～2.0cm，不易挑取。具體實(shí)施方式下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：菌株來源本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)系從中國東南沿海的浙江省臺(tái)州市九峰山土壤中分離得到的原始菌株，再通過誘變得到的突變菌株。原始菌株在pda斜面培養(yǎng)基中30℃培養(yǎng)12天后，在無菌條件下用接種鏟將菌絲體刮下，在磨口試管中磨碎菌絲體并懸浮于無菌水中，制得菌懸液，供ntg(亞硝基胍)誘變處理。稱取ntg晶體2mg，溶解在2ml無菌tris緩沖液(ph6.0)中。用移液管吸取1mlntg溶液加入到1ml菌懸液，于30℃振蕩處理40min。其余具體步驟如下：(1)菌絲體的制備與培養(yǎng)固體培養(yǎng)基配方：pda，經(jīng)121℃滅菌30分鐘后，冷卻到50-60℃倒入平板，將處理過的菌懸液經(jīng)適當(dāng)稀釋，吸取0.1ml菌懸液涂布于pda平板上，未作誘變處理的菌懸液亦經(jīng)適當(dāng)稀釋涂布于pda平板作為對(duì)照，置于30℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)，菌落培養(yǎng)7天，菌絲成熟。(2)種子液的制備與培養(yǎng)種子培養(yǎng)基配方(g/l)：蔗糖10.0g/l、葡萄糖25.0g/l、棉籽餅粉10.0g/l、酵母粉15.0g/l、磷酸二氫鉀5.0g/l、硫酸銨1.0g/l、碳酸鈣1.0g/l，ph6.0。搖瓶裝液量為20ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。每個(gè)種子搖瓶接入0.5個(gè)菌落左右，培養(yǎng)溫度20～30℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)36小時(shí)。(3)渥曼青霉素發(fā)酵培養(yǎng)基的制備與培養(yǎng)甘油20.0g/l、乳糖40.0g/l、蔗糖30.0g/l、黃豆餅粉10.0g/l、酵母粉15.0g/l、棉籽餅粉10.0g/l、磷酸二氫鉀0.5g/l、硫酸銨2.0g/l、碳酸鈣2.0g/l、硫酸錳0.05g/l，ph6.5，搖瓶裝液量為25ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。將種子液以10％(體積百分比)的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度25℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)98小時(shí)。挑選經(jīng)過ntg誘變后的單菌落1000株，進(jìn)行搖瓶發(fā)酵，hplc檢測渥曼青霉素的產(chǎn)量。篩選出產(chǎn)渥曼青霉素最高產(chǎn)的突變菌株即渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)。其主要生物學(xué)特征為：孢子呈橢圓形，菌落顏色是黃色，邊緣呈白色，反面白色，平鋪，無褶皺，有水珠產(chǎn)生，直徑1.0～2.0cm，不易挑取。實(shí)施例2：菌種鑒定參照《普通真菌學(xué)》、《常見細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊》、《分子克隆實(shí)驗(yàn)指南》及《中國藥典》(2015版)等書中的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；顏色判斷參照ralk7色卡系列的顏色進(jìn)行對(duì)照。1.菌種編號(hào)：1507-n13(cgmccno.13366)。2.培養(yǎng)特征：采用查氏、pda、sda、mea和mepg5種培養(yǎng)基，28℃培養(yǎng)5～7天后，觀察菌絲體的顏色及色素情況。菌株的培養(yǎng)特征見表1。3.生理生化試驗(yàn)：除溫度實(shí)驗(yàn)外，均為28℃培養(yǎng)5～7天。a)碳源的利用：采用isp9作為基礎(chǔ)培養(yǎng)基，各種碳源的終濃度均為1.0％，見表2。b)無機(jī)氮源的利用：采用isp9作為基礎(chǔ)培養(yǎng)基，硝酸鉀和硫酸銨的濃度均為0.1％，見表2。c)降解試驗(yàn)和nacl耐受實(shí)驗(yàn)采用基礎(chǔ)培養(yǎng)基為gyea(ph6.8)，各種降解物的濃度及降解試驗(yàn)結(jié)果見表3；nacl耐受實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。d)氧化酶和過氧化氫酶試驗(yàn)、ph試驗(yàn)和溫度試驗(yàn)均采用pda培養(yǎng)基。氧化酶和過氧化氫酶試驗(yàn)結(jié)果見表4，ph試驗(yàn)結(jié)果見表5，溫度試驗(yàn)結(jié)果見表6。e)m.r、v-p和脲酶實(shí)驗(yàn)采用《常見細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊》方法，其結(jié)果見表4。4.28srdna序列分析：收集pda培養(yǎng)的新鮮菌體，采用液氮破壁方法提取總dna模板，采用fungiidentificationpcrkit(takara)進(jìn)行28srdna基因its區(qū)域擴(kuò)增，pcr產(chǎn)物經(jīng)瓊脂糖電泳檢測后，直接進(jìn)行序列測定，pcr產(chǎn)物的純化與測序由南京金斯瑞生物科技有限公司進(jìn)行。菌株1507-n13所測的28srdna基因its區(qū)域序列經(jīng)校對(duì)后，經(jīng)blast比較確定其同源性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.培養(yǎng)特征：菌株1507-n13(cgmccno.13366)的培養(yǎng)特征見表1。表1菌株1507-n13(cgmccno.13366)在5種培養(yǎng)基上的培養(yǎng)特征2.生理生化特征：見表2～表7。表2菌株1507-n13(cgmccno.13366)的碳源和氮源的利用情況表3菌株1507-n13(cgmccno.13366)的降解試驗(yàn)結(jié)果降解物降解物濃度結(jié)果*降解物降解物濃度結(jié)果腺嘌呤0.5％4，-酪蛋白1.0％4，-鳥嘌呤0.5％4，-酪氨酸1.0％4，-黃嘌呤0.4％4，-tween-401.0％3，-木聚糖0.4％4，-tween-601.0％3，-次黃嘌呤0.4％4，-tween-801.0％3，-表4菌株1507-n13(cgmccno.13366)主要的生理生化特征試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果明膠液化+牛奶胨化-纖維素利用-淀粉水解-硝酸鹽還原-過氧化氫酶-牛奶凝固-硫化氫產(chǎn)生-v.p實(shí)驗(yàn)-m.r實(shí)驗(yàn)+表5菌株1507-n13(cgmccno.13366)生長的ph試驗(yàn)ph3.54.04.55.05.56.06.57.07.5生長情況334444444表6菌株1507-n13(cgmccno.13366)生長的溫度試驗(yàn)溫度(℃)714283745生長情況04400表7菌株1507-n13(cgmccno.13366)對(duì)nacl的耐受性nacl濃度1％4％7％10％菌株生長情況4000*注：表2-7中：0，無生長；1，生長很弱；2，能生長，有少量孢子；3，生長良好，有大量孢子；4，生長最好，有豐富孢子；+，陽性；-，陰性。3.28srdna序列分析：菌株1507-n13(cgmccno.13366)的28sits序列與genbank中相關(guān)序列進(jìn)行blast比較，結(jié)果見表8(表中只列出同源性較高的菌株)。表8菌株1507-n13(cgmccno.13366)和相關(guān)菌株的同源性菌種鑒定結(jié)果通過對(duì)菌株1507-n13(cgmccno.13366)的28srdnaits區(qū)域測序，與genbank數(shù)據(jù)庫中相關(guān)種、屬的序列進(jìn)行同源序列blast比較，結(jié)果表明：菌株1507-n13(cgmccno.13366)和青霉屬(penicilliumsp.sge10)有很高同源性，最高的達(dá)99.6％，同時(shí)對(duì)菌株1507-n13(cgmccno.13366)的表觀特征的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該菌株和青霉屬(penicilliumsp.)分類相關(guān)參數(shù)非常接近，故將菌株1507-n13鑒定為青霉屬(penicilliumsp.)菌株。本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)和其他渥曼青霉素產(chǎn)生菌的比較如下：p.w.brian等報(bào)道(trans.brit.mycol.soc.40(3),365-368(1957)penicilliumwormanninklocker(1952年以penicilliumsp.保藏)在査氏培養(yǎng)基上菌落相當(dāng)小，菌絲體主要是淺黃色的，菌落反面呈橙紅色或者淺棕色，有褶皺，微微高聳；而本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)在査氏培養(yǎng)基上菌落直徑10mm，菌落呈亮黃色的，菌落反面呈白色，無褶皺，平鋪。us5378725和cn1111127a的渥曼青霉素生產(chǎn)菌a24603.1產(chǎn)渥曼青霉素的效價(jià)為151μg/ml；而本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)產(chǎn)渥曼青霉素的效價(jià)高達(dá)3500μg/ml。結(jié)合前述本發(fā)明的渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)的形態(tài)學(xué)、培養(yǎng)特征、生理生化特征和dna序列鑒定結(jié)果可知，本發(fā)明的渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)屬于渥曼青霉penicilliumwortmannii，且它不同于已知的渥曼青霉素產(chǎn)生菌，故本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)是一株全新的菌種。實(shí)施例3：制備渥曼青霉素(1)固體培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)固體培養(yǎng)基配方：pda，經(jīng)121℃滅菌30分鐘后，冷卻待用，接入0.1ml菌懸液培養(yǎng)7天。(2)種子培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)種子培養(yǎng)基配方(g/l)：蔗糖10.0g/l、葡萄糖25.0g/l、棉籽餅粉10.0g/l、酵母粉15.0g/l、磷酸二氫鉀5.0g/l、硫酸銨1.0g/l、碳酸鈣1.0g/l，ph6.0。搖瓶裝液量為20ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。每個(gè)種子搖瓶接入0.5個(gè)菌落左右，培養(yǎng)溫度20～30℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)36小時(shí)。(3)渥曼青霉素發(fā)酵培養(yǎng)基的制備與培養(yǎng)甘油40.0g/l、乳糖50.0g/l、酵母粉25g/l、棉籽餅粉10.0g/l、磷酸二氫鉀0.5g/l、硫酸銨2.0g/l、碳酸鈣2.0g/l、硫酸錳0.05g/l，ph6.5，搖瓶裝液量為25ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。將種子液以10％(體積百分比)的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度25℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)96小時(shí)。經(jīng)hplc檢測，渥曼青霉素效價(jià)為3156μg/ml。實(shí)施例4：制備渥曼青霉素(1)固體培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)條件等同實(shí)施例3中步驟(1)(2)種子培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)條件等同實(shí)施例3中步驟(2)(3)渥曼青霉素發(fā)酵培養(yǎng)基的制備與培養(yǎng)甘油20.0g/l、乳糖50.0g/l、蔗糖30.0g/l、黃豆餅粉15.0g/l、酵母粉15.0g/l、棉籽餅粉10.0g/l、磷酸二氫鉀0.8g/l、硫酸銨1.5g/l、碳酸鈣1.5g/l、硫酸錳0.05g/l，ph6.5，搖瓶裝液量為25ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。將種子液以10％(體積百分比)的接種量接入發(fā)酵培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度25℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)100小時(shí)。經(jīng)hplc檢測，渥曼青霉素效價(jià)為3344μg/ml。實(shí)施例5制備渥曼青霉素(1)固體培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)條件等同實(shí)施例3中步驟(1)(2)種子液的制備與培養(yǎng)種子培養(yǎng)基配方：葡萄糖35.0g/l、棉籽餅粉10.0g/l、酵母粉15.0g/l、磷酸二氫鉀3.0g/l、硫酸銨1.0g/l、碳酸鈣1.0g/l，ph6.0。搖瓶裝液量為20ml/250ml，121℃滅菌30分鐘。培養(yǎng)溫度20～30℃，搖瓶機(jī)振幅5cm，轉(zhuǎn)速250rpm，培養(yǎng)36小時(shí)。(3)發(fā)酵培養(yǎng)基配方及培養(yǎng)條件等同實(shí)施例3中步驟(3)經(jīng)hplc檢測，渥曼青霉素效價(jià)為3271μg/ml。實(shí)施例6：制備和分離純化渥曼青霉素(1)種子罐種子液的制備在15l種子罐中投入10l的種子培養(yǎng)基(種子培養(yǎng)基的配方同實(shí)施例3中步驟(2))，同時(shí)添加0.05％的ppg作為消泡劑)，滅菌采用蒸汽滅菌，121℃條件下30分鐘，待冷卻后，接入200ml搖瓶種子液，培養(yǎng)溫度25±1℃，攪拌轉(zhuǎn)速100～500rpm，通氣量0.5～1.0vvm，溶氧20～70％，培養(yǎng)36小時(shí)。(2)發(fā)酵罐培養(yǎng)基的配制與培養(yǎng)發(fā)酵培養(yǎng)基的配方與前述實(shí)施例3中步驟(3)發(fā)酵配方相同，但要添加0.05％ppg作為消泡劑，發(fā)酵罐裝量為30l/50l，ph7.0，于121℃下蒸汽滅菌30分鐘，冷卻后，接入約3.5l種子罐培養(yǎng)液，發(fā)酵溫度25±1℃，攪拌轉(zhuǎn)速200～500rpm，通氣量為0.5～1.0vvm，發(fā)酵培養(yǎng)103小時(shí)。經(jīng)hplc檢測，渥曼青霉素效價(jià)為3510μg/ml。(3)發(fā)酵液萃取發(fā)酵得到30l發(fā)酵液，用等體積乙酸乙酯萃取2次，將所得乙酸乙酯萃取液在45℃條件下減壓濃縮去除乙酸乙酯直至干，得到76g油狀物質(zhì)。(4)硅膠柱柱層析純化將所得的油狀物用5l氯仿溶解上硅膠柱(粒徑100-200目)進(jìn)行柱層析，用氯仿:乙酸乙酯＝85:15(v/v)洗脫，并收集含渥曼青霉素的洗脫液。(5)粗品的純化和純品的結(jié)構(gòu)鑒定將含渥曼青霉素的洗脫液濃縮至干，然后用乙酸乙酯500ml溶解，濾紙過濾后加入1000ml正己烷，混合均勻后轉(zhuǎn)入4℃冰箱中冷藏。2小時(shí)后，將冷藏液過濾，得到的針狀晶體轉(zhuǎn)入真空干燥箱，50℃真空干燥5小時(shí)。上述晶體通過nmr、ms等波譜分析，確定其為渥曼青霉素，其結(jié)構(gòu)如下：渥曼青霉素的理化性質(zhì)如下：性狀:白色針狀晶體溶解性:易溶解于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水分子式:c23h24o8esimsm/z:427.12[m-h]-表9渥曼青霉素在cdcl3中的核磁數(shù)據(jù)(氫譜，400mhz；碳譜，100mhz)上述結(jié)果表明，本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)產(chǎn)渥曼青霉素的效價(jià)高達(dá)3500μg/ml(cgmccno.13366)，本發(fā)明渥曼青霉1507-n13(cgmccno.13366)產(chǎn)渥曼青霉素的能力較其他菌種有了大幅度的提高，有利于實(shí)現(xiàn)渥曼青霉素工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁12