本發(fā)明涉及螺環(huán)羥吲哚類化合物的合成，具體涉及一種螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的催化合成方法。

背景技術(shù)：

螺環(huán)羥吲哚類化合物廣泛的存在于天然產(chǎn)物中，具有抗病毒、殺菌、抑制酶活性、抗氧化及防輻射、抗腫瘤等顯著的生理和藥理活性。同時(shí)也是許多藥物分子中不可或缺的重要結(jié)構(gòu)單元，因此受到很多科學(xué)家的關(guān)注。而環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂類化合物也具有很好的生物活性和藥用價(jià)值，但由于該產(chǎn)物易發(fā)生脫羧離去一分子二氧化碳而難以獲得。因此發(fā)展高效的方法將這兩類都具有生物活性和藥理作用的結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起來合成手性螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物吸引了許多化學(xué)家的極大興趣，但其合成方法卻未被報(bào)道過。

在有機(jī)合成領(lǐng)域，通過有機(jī)催化的合成方法是一種高效的、有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的合成手性化合物的方法。近十年來廣泛應(yīng)用于各種復(fù)雜手性化合物的合成。螺環(huán)羥吲哚化合物的合成就是一個(gè)研究的熱點(diǎn)，比如在金雞鈉堿衍生的硫脲催化下硝基烯與三位取代的羥吲哚衍生物的michael-henry串聯(lián)反應(yīng)，該方法能以良好的收率，優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到羥吲哚衍生的環(huán)戊烷衍生物?，F(xiàn)有技術(shù)中螺環(huán)羥吲哚衍生物的合成方法比較常見,但螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物合成方法還沒有被報(bào)道過，因?yàn)榉€(wěn)定的環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂產(chǎn)物很難得到，四元環(huán)內(nèi)酯很容易開環(huán)，得到脫羧后的環(huán)戊烯產(chǎn)物。事實(shí)上，β-丙內(nèi)酯不僅是極其有用的合成砌塊，例如合成各種直鏈的羧酸、聚酯、含氧雜環(huán)化合物（h.nguyen,g.ma,t.gladysheva,t.fremgen,d.romo,j.org.chem.2011,76,2-12.）；β-丙內(nèi)酯本身可以用作藥物、樹脂和纖維改性劑的中間體，也可以用作血漿、疫苗的殺菌消毒劑，其衍生物β-巰基丙酸是pvc穩(wěn)定劑和醫(yī)藥的原料。

因此很有必要尋找一種簡(jiǎn)單、高效的的合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的合成方法，該方法對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性優(yōu)秀，同時(shí)所需底物易合成，廉價(jià)易得，催化劑催化效率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的催化合成方法；首次通過氮雜環(huán)卡賓高效的合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂結(jié)構(gòu)化合物，結(jié)構(gòu)新穎，避免了現(xiàn)有技術(shù)酯鍵以二氧化碳形式脫離的缺陷。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的合成方法，以苯基不飽和醛，不飽和酮酸酯為反應(yīng)物，以氮雜環(huán)卡賓為催化劑，反應(yīng)得到螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物；

所述苯基不飽和醛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為，其中r¹選自：2-甲氧基、3-硝基、4-甲氧基、氯、硝基、溴、氰基、2,4-二氯取代基中的一種；

所述不飽和酮酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為，其中r²為5-甲基、甲氧基、氟、7-甲基或者5,6-二氟；r³為甲基、烯丙基、芐基；

所述螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的結(jié)構(gòu)式為：

。

本發(fā)明中，所述催化劑為氮雜環(huán)卡賓，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

上述技術(shù)方案中，反應(yīng)過程包括在0℃，向反應(yīng)瓶中依次加入催化劑、苯基不飽和醛、不飽和酮酸酯、4?分子篩、溶劑，磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，粗產(chǎn)物通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑優(yōu)選為乙酸乙酯∶石油醚=1：5～1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物；本發(fā)明制備的產(chǎn)物首次保留四元內(nèi)酯環(huán)，從而成為很多抗菌藥物，抗腫瘤、抗人類免疫缺陷病毒、抗病毒劑和酶抑制劑的類似物，有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

所述反應(yīng)在醚類、苯類或者醇類溶劑中進(jìn)行；比如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、對(duì)二甲苯、均三甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、1,4-二氧六環(huán)或者甲醇中進(jìn)行，其中以均三甲苯作為溶劑時(shí)，配合氮雜環(huán)卡賓為催化劑反應(yīng)效果最佳。

以摩爾量計(jì)，所述催化劑的用量為不飽和酮酸酯的5-20%；苯基不飽和醛的用量為不飽和酮酸酯的1.5倍；優(yōu)選的方案中，所述催化劑的用量為不飽和酮酸酯用量的10%。

本發(fā)明中，所述反應(yīng)溫度為0℃，時(shí)間為24小時(shí)。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)在4?分子篩存在下進(jìn)行。

本發(fā)明還公開了根據(jù)上述螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的合成方法合成的螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物，避免了現(xiàn)有技術(shù)酯鍵都以二氧化碳形式脫離的缺陷，成功閉合cc鍵，從而形成四元環(huán)內(nèi)酯環(huán)，取得了意想不到的技術(shù)效果。

本發(fā)明首次通過氮雜環(huán)卡賓高效的合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂結(jié)構(gòu)化合物，因此公開了氮雜環(huán)卡賓在制備螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物中的應(yīng)用。同時(shí)還公開了氮雜環(huán)卡賓在催化苯基不飽和醛與不飽和酮酸酯反應(yīng)中的應(yīng)用以及苯基不飽和醛和/或不飽和酮酸酯在制備螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物中的應(yīng)用；所述螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的結(jié)構(gòu)式為：

。

上述反應(yīng)過程如下所示：

由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn):

1．本發(fā)明首次實(shí)現(xiàn)了以苯基不飽和醛和不飽和酮酸酯為反應(yīng)物、氮雜環(huán)卡賓為催化劑合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的方法，該方法操作簡(jiǎn)便，收率高，對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性好；

2．本發(fā)明所公開的合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂的反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)屬于aldol-lactonization化反應(yīng)，體系中沒有副產(chǎn)物生成；避免了現(xiàn)有技術(shù)酯鍵都以二氧化碳形式脫離的缺陷，成功閉合cc鍵，從而形成四元環(huán)內(nèi)酯環(huán)，取得了意想不到的技術(shù)效果；

3．本發(fā)明公開的合成螺環(huán)羥吲哚環(huán)戊烷并β-內(nèi)脂化合物的方法適用底物范圍很廣，原料均為工業(yè)化、廉價(jià)易得的產(chǎn)品，無污染；并且官能團(tuán)兼容性高，非對(duì)映選擇性優(yōu)秀，收率高。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述:

實(shí)施例一

氮雜環(huán)卡賓的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1a（19.8mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（21.1mg），白色固體，收率為54%，>99/1dr，91%ee；可制備抗菌藥物。

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（1.85mg，0.005mmol）作為催化劑，和1a（19.8mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（5mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（15.2mg），白色固體，收率為39%，>99/1dr，90%ee。

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（7.4mg，0.02mmol）作為催化劑，和1a（19.8mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（20mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（20.3mg），白色固體，收率為52%，>99/1dr，90%ee。

對(duì)產(chǎn)物3a進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralceloj-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=11.70,t(minor)=13.29];[α]20d=–38.9(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.44(dd,j=7.2,1.2hz,1h),7.23(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.20–7.06(m,4h),6.91–6.89(m,2h),6.57(d,j=7.6hz,1h),4.97(d,j=8.0hz,1h),4.43(q,j=7.2hz,2h),4.00(d,j=8.4hz,1h),3.26(d,j=14.8hz,1h),2.81(s,3h),2.72(d,j=14.8hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.7,169.0,166.9,143.2,133.3,128.7,127.6,127.5,127.1,126.7,122.5,122.2,107.8,83.6,65.4,63.6,62.3,54.1,39.4,25.2,13.6.ir(neat,cm^-1):3056，2965，2323，1982，1836，1748，1733，1699，1469，1298，1093，1066，1056，808.hrms(esi):calcd.forc23h21no5h⁺[m+h]⁺392.1492;found:392.1498。

實(shí)施例二

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1b（24.3mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3b（23.9mg），白色固體，收率為57%，>99/1dr，91%ee，可制備抗腫瘤藥物。

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1b（24.3mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3b（20.8mg），白色固體，收率為51%，>99/1dr，88%ee。

對(duì)產(chǎn)物3b進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=11.51,t(minor)=17.35];[α]20d=–51.7(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.48(d,j=7.6hz,1h),7.24–7.19(m,1h),7.15–7.06(m,3h),6.80(t,j=7.6hz,1h),6.64(t,j=7.2hz,2h),4.73(d,j=6.0hz,1h),4.54(d,j=6.4hz,1h),4.42(q,j=7.2hz,2h),3.51(s,3h),3.31(d,j=15.2hz,1h),2.90(s,3h),2.66(d,j=15.2hz,1h),1.40(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.5,169.3,167.2,156.8,142.7,129.3,128.5,128.1,127.7,123.9,123.5,122.1,119.8,109.9,107.3,85.2,65.1,63.8,62.2,54.5,47.9,39.9,25.4,13.6.ir(neat,cm^-1):2924，1830，1716，1601，1491,1483,1286,1102,902,750.hrms(esi):calcd.forc24h23no6h⁺[m+h]⁺422.1598;found:422.1612。

實(shí)施例三

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1b（26.5mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3c（28.3mg），白色固體，收率為65%，>99/1dr，86%ee，可制備酶抑制劑。

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1b（26.5mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml四氫呋喃，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3c（20.6mg），白色固體，收率為47%，>99/1dr，81%ee。

對(duì)產(chǎn)物3c進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelod-h,hexane/iproh(80:20),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=15.64,t(minor)=12.77];[α]20d=88.1(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.03(dt,j=7.2,2.4hz,1h),7.72(s,1h),7.49(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.39–7.34(m,2h),7.31–7.29(m,1h),7.19(td,j=7.6,1.2hz,1h),6.64(d,j=7.6hz,1h),4.95(d,j=8.0hz,1h),4.45(q,j=7.2hz,2h),4.10(d,j=8.0hz,1h),3.31(d,j=15.2hz,1h),2.87(s,3h),2.75(d,j=15.2hz,1h),1.43(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.1,168.2,166.6,147.4,142.9,136.0,133.2,129.3,128.8,126.1,123.1,122.6,122.3,122.3,108.2,83.5,65.0,63.7,62.6,53.2,39.8,25.4,13.6.ir(neat,cm^-1):3095，1830，1711，1605，1455,1434,1267,1124,901,741.hrms(esi):calcd.forc23h20n2o7h⁺[m+h]⁺437.1343;found:437.1355。

實(shí)施例四

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1d（24.3mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3d（26.5mg），白色固體，收率為63%，>99/1dr，86%ee。

對(duì)產(chǎn)物3d進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=13.35,t(minor)=17.93];[α]20d=–73.9(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.23(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.13(td,j=7.6,1.2hz,1h),6.84–6.82(m,2h),6.62–6.58(m,3h),4.90(d,j=8.4hz,1h),4.43(q,j=7.2hz,2h),3.95(d,j=8.4hz,1h),3.69(s,3h),3.24(d,j=14.8hz,1h),2.84(s,3h),2.69(d,j=14.8hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.9,169.0,167.0,158.7,143.2,128.7,128.3,126.9,125.3,122.5,122.1,113.0,107.8,83.5,65.4,63.8,62.3,54.7,53.6,39.4,25.2,13.6.ir(neat,cm^-1):2981，1834，1750，1607，1375,1264,1071,905,761，674.hrms(esi):calcd.forc24h23no6h⁺[m+h]⁺422.1598;found:422.1604。

實(shí)施例五

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1e（26.5mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3e（30.9mg），白色固體，收率為71%，>99/1dr，91%ee。

對(duì)產(chǎn)物3e進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelod-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=26.35,t(minor)=42.06];[α]20d=68.2(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(d,j=8.8,1h),7.49–7.46(m,1h),7.30(td,j=7.6,1.2hz,1h),7.18(td,j=7.6,0.8hz,1h),7.12–7.10(m,1h),6.63(d,j=7.6hz,1h),4.97(d,j=8.4hz,1h),4.45(q,j=7.2hz,2h),4.09(d,j=8.0hz,1h),3.30(d,j=15.2hz,1h),2.85(s,3h),2.75(d,j=14.8hz,1h),1.42(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.1,168.2,166.5,147.1,142.9,140.9,129.3,128.3,125.9,123.0,122.8,122.2,108.2,83.5,65.3,63.5,62.5,53.3,39.8,25.4,13.6.ir(neat,cm^-1):2987，2922，1792，1740，1616，1541，1319，1123，668.hrms(esi):calcd.forc23h20n2o7h⁺[m+h]⁺437.1343;found:437.1357。

實(shí)施例六

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1f（24.9mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3f（26.7mg），白色固體，收率為63%，>99/1dr，91%ee。

對(duì)產(chǎn)物3f進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=11.52,t(minor)=13.30];[α]20d=–27.4(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.43(dd,j=7.2,1.2hz,1h),7.28–7.24(m,1h),7.14(td,j=7.6,0.8hz,1h),7.06(d,j=8.4hz,1h),6.85(d,j=8.8hz,2h),6.61(d,j=7.6hz,1h),4.91(d,j=8.4hz,1h),4.43(q,j=7.2hz,2h),3.96(d,j=8.0hz,1h),3.25(d,j=15.2hz,1h),2.85(s,3h),2.70(d,j=15.0hz,1h),1.41(t,j=6.8hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.5,168.7,166.8,143.1,133.46,131.9,128.9,128.6,127.8,126.4,122.7,122.1,108.0,83.5,65.3,63.6,62.4,53.3,39.5,25.3,13.6.ir(neat,cm^-1):2933,1772,1613,1576,1471,1329,1141,1013,720,631.hrms(esi):calcd.forc23h20clno5h⁺[m+h]⁺426.1103;found:426.1120。

實(shí)施例七

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1g（31.3mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3g（28.1mg），白色固體，收率為60%，>99/1dr，90%ee。

對(duì)產(chǎn)物3g進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=14.50,t(minor)=12.17];[α]20d=14.9(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42(dd,j=7.2hz,0.8hz,1h),7.25–7.21(m,3h),7.15(td,j=7.6hz,0.8hz,1h),6.79(d,j=8.4hz,2h),6.62(d,j=8.0hz,1h),4.90(d,j=8.4hz,1h),4.43(q,j=7.2hz,2h),3.95(d,j=8.4hz,1h),3.25(d,j=14.8hz,1h),2.86(s,3h),2.70(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=6.8hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.5,168.6,166.7,143.1,132.5,130.8,129.0,128.9,126.4,122.7,122.1,121.7,108.0,83.4,65.2,63.6,62.4,53.4,39.6,25.3,13.6.ir(neat,cm^-1):3037,2992,1756,1630,1546,1341,1210,1014,765.hrms(esi):calcd.forc23h20brno5h⁺[m+h]⁺470.0598;found:470.0608。

實(shí)施例八

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1h（23.5mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3h（28.7mg），白色固體，收率為69%，>99/1dr，93%ee。

對(duì)產(chǎn)物3h進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=29.59,t(minor)=38.27];[α]20d=1246.7(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.47(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.40(d,j=8.4hz,2h),7.31–7.27(m,1h),7.17(td,j=7.6,1.2hz,1h),7.04(d,j=8.4hz,2h),6.63(d,j=7.6hz,1h),4.95(d,j=8.0hz,1h),4.43(q,j=7.2hz,2h),4.06(d,j=8.0hz,1h),3.28(d,j=15.2hz,1h),2.84(s,3h),2.75(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.2,168.3,166.6,142.9,138.9,131.4,129.2,128.1,126.0,122.9,122.3,117.8,111.5,108.1,83.5,65.3,63.3,62.5,53.4,39.6,25.,13.6.ir(neat,cm^-1):2961,2922,1843,1736,1670,1521,1419,1321,1206,990,790.hrms(esi):calcd.forc24h20n2o5h⁺[m+h]⁺417.1445;found:417.1465。

實(shí)施例九

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3i（31.2mg），白色固體，收率為68%，>99/1dr，97%ee。

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2a(26mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml甲醇，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3i（25.8mg），白色固體，收率為56%，>99/1dr，91%ee。

對(duì)產(chǎn)物3i進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=9.06,t(minor)=18.54];[α]20d=11.4(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.51(d,j=7.6hz,1h),7.40(d,j=8.4hz,1h),7.29–7.16(m,3h),7.11(t,j=7.6hz,1h),6.68(d,j=8.0hz,1h),4.69(d,j=11.2hz,1h),4.43(d,j=7.6hz,2h),3.24(d,j=14.8hz,1h),2.99(s,3h),2.71(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.1,167.9,166.8,142.7,134.5,133.8,131.8,129.3,128.9,128.8,127.2,126.8,123.9,122.6,107.7,84.2365.5,64.1,62.5,48.5,40.5,25.6,13.6.ir(neat,cm^-1):2972,2918,1800,1715,1636,1507,1457,1338,762,669.hrms(esi):calcd.forc23h19cl2no5h⁺[m+h]⁺460.0713;found:460.0718。

實(shí)施例十

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2b(28.5mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3j（30.5mg），白色固體，收率為63%，>99/1dr，83%ee。

對(duì)產(chǎn)物3j進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=6.74,t(minor)=13.48];[α]20d=68.6(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.52(dd,j=7.6,1.2hz,1h),7.41(d,j=8.8hz,1h),7.23(td,j=8.0,1.2hz,1h),7.19(d,j=2.4hz,1h),7.14(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.10(td,j=7.6,1.2hz,1h),6.65(d,j=8.0hz,1h),5.56–5.47(m,1h),5.03(dd,j=14.4,1.2hz,1h),4.78(d,j=7.2hz,1h),4.73–4.68(m,2h),4.49–4.38(m,2h),4.36–4.30(m,1h),3.91(dd,j=16.4,5.6hz,1h),3.26(d,j=15.2hz,1h),2.74(d,j=15.2hz,1h),1.40(t,j=7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.0,167.9,166.7,142.0,134.6,133.8,131.3,129.9,129.7,128.9,128.8,126.9,126.5,124.1,122.5,117.0,108.7,83.9,65.4,64.5,62.5,47.9,41.6,40.8,13.6.ir(neat,cm^-1):2921,2850,1832,1738,17031641,1541,1467,1325,1218,1101,967,826,755,689.hrms(esi):calcd.forc25h21cl2no5h⁺[m+h]⁺486.0870;found:486.0880。

實(shí)施例十一

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2c(33.5mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3k（29.4mg），白色固體，收率為55%，>99/1dr，73%ee。

對(duì)產(chǎn)物3k進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=8.32,t(minor)=27.46];[α]20d=–159.0(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.53(dd,j=7.2,1.2hz,1h),7.41(d,j=8.4hz,1h),7.23–7.17(m,4h),7.15(dd,j=8.0,1.2hz,1h),7.08(td,j=7.6,1.2hz,1h),7.03(dd,j=8.8,2.4hz,1h),6.81–6.76(d,j=6.0hz,2h),6.54(d,j=7.6hz,1h),4.95(d,j=15.6hz,1h),4.83(d,j=7.6hz,1h),4.77(d,j=7.2hz,1h),4.48–4.39(m,3h),3.31(d,j=15.2hz,1h),2.78(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.5,168.0,166.7,142.1,134.7,134.3,133.8,131.1,129.8,129.0,128.9,128.2,127.1,127.1,126.4,126.2,124.2,122.5,108.8,83.6,65.5,64.8,62.5,47.4,43.1,41.2,13.6.ir(neat,cm^-1):2920,2849,1843,1736,1609,1488,1363,1175,1024,857,721.hrms(esi):calcd.forc29h23cl2no5h⁺[m+h]⁺536.1026;found:536.1031。

實(shí)施例十二

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2d(27.3mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3l（30.3mg），白色固體，收率為62%，>99/1dr，99%ee。

對(duì)產(chǎn)物3l進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelod-h,hexane/iproh(95:5),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=13.95,t(minor)=20.37];[α]20d=138(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(d,j=8.4hz,1h),7.21(d,j=2.4hz,1h),7.17(dd,j=8.8,2.4hz,1h),7.14(d,j=2.4hz,1h),6.79(dd,j=8.4,2.4hz,1h),6.59(d,j=8.4hz,1h),4.67(q,j=7.2hz,2h),4.47–4.39(m,2h),3.82(s,3h),3.25(d,j=15.2hz,1h),2.97(s,3h),2.68(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.6,167.9,166.8,155.8,136.0,134.4,133.8,131.9,129.4,128.9,128.3,126.8,113.8,110.8,108.2,84.3,65.6,64.4,62.5,55.4,48.6,40.5,25.7,13.6.ir(neat,cm^-1):2924,1830,1743,1601,1558,1435,1234,902.hrms(esi):calcd.forc24h21cl2no6h⁺[m+h]⁺490.0819;found:490.0822。

實(shí)施例十三

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2e(28.9mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3m（29.8mg），白色固體，收率為63%，>99/1dr，89%ee。

對(duì)產(chǎn)物3m進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=7.11,t(minor)=11.03];[α]20d=–50.4(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(d,j=8.4hz,1h),7.33(d,j=1.6hz,1h),7.19–7.15(m,2h),7.05(d,j=8.8hz,1h),6.56(d,j=7.6hz,1h),4.68(q,j=9.2hz,2h),4.67–4.39(m,2h),3.23(d,j=15.2hz,1h),2.96(s,3h),2.69(d,j=15.2hz,1h),2.35(s,3h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.0,167.9,166.9,140.3,134.4,133.7,132.2,131.8,129.3,129.0,128.9,127.0,126.7,124.8,107.4,84.2,65.5,64.3,62.4,48.4,40.4,25.6,20.7,13.6.ir(neat,cm^-1):2924,1831,1716,1653,1541,1506,1419,1334,1220,1151,970,701.hrms(esi):calcd.forc24h21cl2no5h⁺[m+h]⁺474.0870;found:474.0875。

實(shí)施例十四

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1a（19.8mg,0.15mmol），2e(28.9mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3n（21.8mg），白色固體，收率為52%，>99/1dr，79%ee。

對(duì)產(chǎn)物3n進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=26.29,t(minor)=42.68];[α]20d=–86.3(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.52(d,j=7.6hz,1h),7.41(d,j=8.8hz,1h),7.23(t,j=7.6hz,1h),7.18(s,1h),7.15(d,j=8.8hz,1h),7.10(t,j=7.6hz,1h),6.65(d,j=8.0hz,1h),5.56–5.47(m,1h),5.02(d,j=10.0hz,1h),4.78(d,j=7.2hz,1h),4.72(d,j=6.8hz,1h),4.72(t,j=6.8hz,2h),4.47–4.38(m,4h),4.34(d,j=16.8hz,1h),3.91(d,j=17.2hz,1h),3.26(d,j=14.8hz,1h),2.75(d,j=15.2hz,1h),1.40(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.4,169.0,166.9,155.8,136.6,133.4,128.0,127.6,127.5,127.2,113.0,109.5,108.2,83.6,65.7,63.7,62.3,55.4,54.1,39.6,25.3,13.6.ir(neat,cm^-1):2924,1840,1747,1614,1471,1352,1206,1177,1145,1047,789.hrms(esi):calcd.forc24h23no6h⁺[m+h]⁺422.1598;found:422.1608。

實(shí)施例十五

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2f(27.7mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3o（26.7mg），白色固體，收率為56%，>99/1dr，96%ee。

對(duì)產(chǎn)物3o進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelad-h,hexane/iproh(90:10),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=10.42,t(minor)=16.22];[α]20d=–20.8(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.38(d,j=8.4hz,1h),7.29(dd,j=8.0,2.4hz,1h),7.21(d,j=2.0hz,1h),7.18(dd,j=8.4,2.4hz,1h),6.98(td,j=8.8,2.8hz,1h),6.62(dd,j=8.8,4.4hz,1h),4.68(q,j=4.0hz1h),4.47–4.40(m,2h),3.26(d,j=15.2hz,1h),2.98(s,3h),2.69(d,j=15.2hz,1h),1.41(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.7,167.5,166.7,160.0,157.6,138.6,134.4,133.9,131.5,129.3,129.0,128.8,128.7,126.8,115.3,115.0,112.5,112.2,108.4,108.3,84.2,65.5,64.2,64.2,62.6,48.5,40.4,25.7,13.6.ir(neat,cm^-1):2980,1840,1740,1613,1493,1303,1179,1023,982.hrms(esi):calcd.forc323h18cl2fno5h⁺[m+h]⁺478.0619;found:478.0619。

實(shí)施例十六

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2g(29.5mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3p（28.7mg），白色固體，收率為58%，>99/1dr，94%ee。

對(duì)產(chǎn)物3p進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelod-h,hexane/iproh(80:20),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=7.94,t(minor)=9.69];[α]20d=22.6(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(t,j=7.6hz,1h),7.35(d,j=8.4hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),7.20(dd,j=8.8,2.4hz,1h),6.54(dd,j=9.6,6.4hz,1h),4.64(s,2h),4.47–4.41(m,2h),3.24(d,j=15.2hz,1h),2.96(s,3h),2.66(d,j=15.6hz,1h),1.42(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.7,167.4,166.7,134.3,134.1,131.5,130.1,129.3,129.0,126.9,122.8,114.2,114.0,98.3,98.0,84.2,65.4,63.6,62.6,48.8,40.4,25.9,13.6.ir(neat,cm^-1):2923，2851，2361，1842，1714，1623，1507，1412，1351，1260，1220，1189，1061，903.hrms(esi):calcd.forc23h17cl2f2no5h⁺[m+h]⁺496.0525;found:496.0533。

實(shí)施例十七

反應(yīng)瓶中依次加入氮雜環(huán)卡賓（3.7mg，0.01mmol）作為催化劑，和1i（30.0mg,0.15mmol），2h(27.3mg,0.1mmol)，4?分子篩（10mg），加入0.5ml均三甲苯，在0℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)體系通過簡(jiǎn)單的柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3q（28.1mg），白色固體，收率為60%，>99/1dr，94%ee。

對(duì)產(chǎn)物3q進(jìn)行分析，結(jié)果如下：用hplc測(cè)定[daicelchiralcelod-h,hexane/iproh(80:20),flowrate:1.0ml·min^-1,λ=254nm,t(major)=7.94,t(minor)=9.69];[α]20d=22.6(c1,chcl3);¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(t,j=7.6hz,1h),7.35(d,j=8.4hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),7.20(dd,j=8.8,2.4hz,1h),6.54(dd,j=9.6,6.4hz,1h),4.64(s,2h),4.47–4.41(m,2h),3.24(d,j=15.2hz,1h),2.96(s,3h),2.66(d,j=15.6hz,1h),1.42(t,j=7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.7,167.4,166.7,134.3,134.1,131.5,130.1,129.3,129.0,126.9,122.8,114.2,114.0,98.3,98.0,84.2,65.4,63.6,62.6,48.8,40.4,25.9,13.6.ir(neat,cm^-1):2923，2851，2361，1842，1714，1623，1507，1412，1351，1260，1220，1189，1061，903.hrms(esi):calcd.forc23h17cl2f2no5h⁺[m+h]⁺496.0525;found:496.0533。