本發(fā)明涉及一種超分子配合物及制備和應用方法，尤其涉及一種TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物及制備方法和應用。

背景技術：

超分子化學(Supramolecular Chemistry)是兩個以上分子通過多種弱相互作用(包括氫鍵、配位鍵、范德華力、親水/疏水作用等)組裝為研究對象的化學。瓜環(huán)是超分子化學中繼冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴之后發(fā)展起來的又一新型高度對稱的桶狀大環(huán)主體分子。主客體化學作為瓜環(huán)化學的核心研究內(nèi)容，受到了廣泛的關注。

瓜環(huán)(Cucurbit[n]urils，Q[n])是一類由n個苷脲單元和2n個亞甲基橋連起來的大環(huán)籠狀化合物。由于瓜環(huán)僅微溶于水(七元瓜環(huán)水溶性稍好些),幾乎不溶于有機溶劑,使其應用受到限制。因此,近年來改性瓜環(huán)的合成成為瓜環(huán)研究的一個重要課題。

氨基酸(amino acid)分為D型和L型氨基酸，是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，構成動物營養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。氨基酸是生物體中非常重要的有機小分子，其分子結構(例如手性和側(cè)鏈結構)是生命中最基本的分子信息。對以氨基酸為底物的分子識別作用研究有助于更詳細地了解t-RNA識別、轉(zhuǎn)移某一特定氨基酸用于合成蛋白質(zhì)的表達過程，以及化學領域中其它多種分子識別作用機理。

分子識別最初是被用來在分子研究生物體系中的化學問題而提出的。分子識別通過變換和易位過程產(chǎn)生催化作用,在生物體系中,是理解酶反應、信息傳遞和不同介質(zhì)間物種能量轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的信息來源,在分析化學領域則是構成分離、檢測和定量測定的基礎超分子包結物的形成則是建立在分子識別的基礎之上。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物，本發(fā)明所述TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物具有能夠識別D,L-甲硫氨酸和自組裝結構穩(wěn)定的特點。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：一種TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物，包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體D-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物，還包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體L-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₄N₂₅CdS，結構式為：

所述的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₄N₂₅CdS，結構式為：

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物，還包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體D-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物，水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體L-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn ²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₇N₂₆ZnS，結構式為：

所述的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₇N₂₆ZnS，結構式為：

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物中，所述的TMeQ[6]與D-甲硫氨酸超分子配合物按下述步驟制備：

a.將TMeQ[6]與D-甲硫氨酸按摩爾比0.8～1：6～12混合，得A品；

b.將Cd(NO₃)₂·4H₂O或Zn(NO₃)₂·6H₂O按TMeQ[6]與Cd(NO₃)₂·4H₂O或Zn(NO₃)₂·6H₂O的摩爾比為0.8～1：4～6的量加入A品混勻，得B品；

c.將B品在50-60℃下加熱溶解，之后靜置直至出現(xiàn)結晶，該結晶即為TMeQ[6]與D-甲硫氨酸合成的超分子配合物，即TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺或TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物中，所述的TMeQ[6]與L-甲硫氨酸超分子配合物的制備方法與TMeQ[6]與D-甲硫氨酸超分子配合物的制備方法相同。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物的應用為：該超分子配合物用于識別氨基酸。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物還應用于對藥物的包結,具體用于瓜環(huán)與多肽類藥物的包結。

有益效果：與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的對稱四甲基六元瓜環(huán)與氨基酸分子超分子自組裝能有效的將生物分子的結構信息轉(zhuǎn)換為物理化學信號，且對稱四甲基六元瓜環(huán)具有疏水性空腔，能夠包結氨基酸形成超分子自組裝體。瓜環(huán)與氨基酸自組裝體的這一特點對于手性氨基酸的分子識別提供了有利條件。而且，由于TMeQ[6]具有較小的瓜環(huán)空腔與氨基酸等小分子有著多種鍵合方式，可以形成1:1的主客體配合物；再加入金屬離子Cd²⁺、Zn²⁺配位，能夠構筑更加新穎的超分子結構，能夠更好地用于有機生物材料或金屬有機框架材料。以TMeQ[6]為超分子主體的該超分子配合物，能夠有選擇性地識別互為對映異構體的氨基酸(D，L-甲硫氨酸)，以做成具有特異選擇性的生物學材料或靶向識別特定的基團的藥物載體，除此外，瓜環(huán)與氨基酸合成的超分子配合物還能夠應用于對藥物的包結,具體用于瓜環(huán)與多膚類藥物的包結,瓜環(huán)包結多肽類藥物分子的原理跟瓜環(huán)包結氨基酸的原理是一樣的，瓜環(huán)空腔包結多肽類藥物的某些基團，在此基礎上，瓜環(huán)與多肽類藥物形成超分子配合物，在一定條件可以實現(xiàn)瓜環(huán)對多肽類藥物分子的輸送。

本發(fā)明的超分子配合物的氨基酸小分子可以位于對稱四甲基六元瓜環(huán)TMeQ[6]空腔內(nèi)或空腔端口，使瓜環(huán)與氨基酸小分子形成配位，通過配位形成的超分子配合物可以提高藥物分子的穩(wěn)定性，藥物定向釋放，增加其水溶性，降低毒性。

附圖說明

圖1為TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺的X射線粉末衍射圖；

圖2為TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺的X射線粉末衍射圖；

圖3為TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物晶體樣品的X射線粉末衍射圖；

圖4為TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物晶體樣品的X射線粉末衍射圖；

圖5為TMeQ[6]與D-甲硫氨酸的¹H NMR圖；

圖6為TMeQ[6]與D-甲硫氨酸相互作用的MS圖；

圖7為TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺的結構式；

圖8為TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺的結構式；

圖9為TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺的結構式；

圖10為TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺的結構式。

具體實施方式

實施例1。一種TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物，包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體D-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物，還包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體L-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₄N₂₅CdS，結構式為：

所述的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₄N₂₅CdS，結構式為：

從上述的結構式可以明確地分辨出D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸與TMeQ[6]的自組裝結構。D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸與TMeQ[6]相互作用形成自組裝結構時的作用模式為：客體甲硫氨酸與TMeQ[6]之間存在氫鍵和離子偶極作用，形成物質(zhì)的量之比為1：1的主客體配合物。甲硫氨酸分子的手性基團位于TMeQ[6]端口外，其烷基和氨基上的氫原子能與TMeQ[6]的羰基氧原子形成氫鍵，其余基團進入瓜環(huán)的空腔內(nèi)與之配位。甲硫氨酸與TMeQ[6]及金屬Cd離子相互作用形成物質(zhì)的量之比為1：1：1的主客體配合物。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物，還包括水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體D-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物，水溶性瓜環(huán)TMeQ[6]與客體L-甲硫氨酸合成的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₇N₂₆ZnS，結構式為：

所述的TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺的分子式為C₄₅H₅₅O₁₇N₂₆ZnS，結構式為：

TMeQ[6]-D，L-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物其甲硫氨酸與TMeQ[6]及金屬Zn離子相互作用形成物質(zhì)的量之比為1：1：1的主客體配合物。X-射線單晶結構分析表明配合物的晶體單元中有一個大環(huán)配體TMeQ[6]、一個鋅離子、一個L-甲硫氨酸、一個硝酸根離子和五個配位的水分子。

利用粉末衍射方法考察TMeQ[6]-Cd²⁺-D,L-甲硫氨酸晶體樣品以及TMeQ[6]-Zn²⁺-D,L-甲硫氨酸的X射線衍射圖，并與已知的晶態(tài)物質(zhì)的X射線衍射譜圖的對比分析發(fā)現(xiàn)：樣品的X射線衍射圖與晶態(tài)物質(zhì)的X射線衍射譜圖在衍射峰數(shù)目、角度位置、相對強度次序和衍射峰的形狀上都基本吻合，從而證實了所得的單晶為純相(如圖1，圖2，圖3，圖4所示)。

利用核磁共振技術考察了D-絲氨酸與TMeQ[6]的相互作用，如圖5所示，TMeQ[6]與D-甲硫氨酸相互作用的核磁譜圖，從圖中可知，游離客體D-甲硫氨酸共有4組質(zhì)子共振峰，由于2組亞甲基質(zhì)子共振峰H2和H3化學環(huán)境基本相近而重合在一起。但加入主體TMeQ[6]以后，與氨基相連的次甲基共振質(zhì)子峰的化學位移向低場移動了0.08ppm，表明其受到瓜環(huán)端口羰基氧原子的去屏蔽作用，而其余3組質(zhì)子共振峰的化學位移均不同程度的向高場發(fā)生了移動，具體化學位移的變化分別為：δH2,0.24；δH3,0.71；δH1,1.01，表明客體D-甲硫氨酸的這部分位于瓜環(huán)TMeQ[6]的內(nèi)腔而受到屏蔽作用所致，以上信息表明，D-甲硫氨酸手性基團氨基以及羧基部分恰好位于TMeQ[6]的端口外側(cè)，而其余部分被TMeQ[6]的空腔所包結。通過本發(fā)明的晶體結構可以明顯的識別D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸分子的手性基團仍裸露在瓜環(huán)外面，非手性部分進入到瓜環(huán)空腔里面，使得配合物也帶有手性，從而可以識別D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸。

利用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜考察了D-甲硫氨酸與TMeQ[6]形成主客體包結配合物的情況。圖6展示了TMeQ[6]與D-甲硫氨酸形成包結配合的物質(zhì)譜圖，m/z 1002.62為TMeQ[6]+D-甲硫氨酸(理論值為1002.14)，m/z 1091.98為TMeQ[6]+K⁺(理論值為1092.04)，m/z 1075.51為TMeQ[6]+Na⁺(理論值為1075.94)，質(zhì)譜結果表明，TMeQ[6]與D-甲硫氨酸形成1：1的主客體包結配合物。

前述的TMeQ[6]與D-甲硫氨酸超分子配合物按下述步驟制備：

a.將TMeQ[6]與D-甲硫氨酸按摩爾比0.8～1：6～12混合，得A品；

b.將Cd(NO₃)₂·4H₂O或Zn(NO₃)₂·6H₂O按TMeQ[6]與Cd(NO₃)₂·4H₂O或Zn(NO₃)₂·6H₂O的摩爾比為0.8～1：4～6的量加入A品混勻，得B品；

c.將B品在50-60℃下加熱溶解，之后靜置直至出現(xiàn)結晶，該結晶即為TMeQ[6]與D-甲硫氨酸合成的超分子配合物，即TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺或TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物。

前述的TMeQ[6]與L-甲硫氨酸超分子配合物的制備方法與TMeQ[6]與D-甲硫氨酸超分子配合物的制備方法相同。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物用于識別氨基酸。

前述的TMeQ[6]與D,L-甲硫氨酸超分子配合物還用于對藥物的包結,具體用于瓜環(huán)與多肽類藥物的包結。

實施例2。一種TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制備方法，按下述步驟制備：

a.按照TMeQ[6]：L-甲硫氨酸：Cd(NO₃)₂·4H₂O摩爾比為(0.8～1:6～12:4～6)的比例分別稱量TMeQ[6]，L-甲硫氨酸和Cd(NO₃)₂·4H₂O備用；

b.將TMeQ[6]置于燒杯中，取L-甲硫氨酸固體于盛有TMeQ[6]的燒杯中；加入適量蒸餾水，在55～65℃下加熱2min加熱溶解并震蕩數(shù)分鐘使之溶解完全；

c.最后向體系中加入Cd(NO₃)₂·4H₂O,充分攪拌，至燒杯中無沉淀或有少量沉淀，冷卻至室溫并靜置，6-7天后有適于晶體結構測定的無色晶體析出,產(chǎn)率在28-36％。

實施例3。一種TMeQ[6]-L-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物的制備方法，按下述步驟制備：

a.按照TMeQ[6]：L-甲硫氨酸：ZnNO₃)₂·6H₂O摩爾比為(0.8～1:6～12:4～6)的比例分別稱量TMeQ[6]、L-甲硫氨酸和ZnNO₃)₂·6H₂O備用；

b.將TMeQ[6]，Zn(NO₃)₂·6H₂O置于燒杯中，加入適量蒸餾水，在55～65℃下加熱2～5min加熱溶解并震蕩數(shù)分鐘使之溶解完全；

c.取固體L-甲硫氨于盛有TMeQ[6]溶液的燒杯中；加入2mL蒸餾水，充分震蕩攪拌；

d.將兩燒杯溶液混合，再次在55～65℃下加熱2min，至燒杯中無沉淀或有少量沉淀，冷卻至室溫并靜置，7-8天后有適于晶體結構測定的無色晶體析出，產(chǎn)率在35-45％。

實施例4。一種TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制備方法，按下述步驟制備：

a.按照TMeQ[6]：D-甲硫氨酸：CdNO₃)₂·4H₂O摩爾比為(0.8～1:6～12:4～6)的比例分別稱量TMeQ[6]、D-甲硫氨酸和CdNO₃)₂·4H₂O備用；

b.將D-甲硫氨酸置于燒杯，再向其中加入TMeQ[6]；

c.最后向體系中加入3mL Cd(NO₃)₂·4H₂O溶液，攪拌均勻，

d.溫度控制在50-60℃加熱溶解并震蕩數(shù)分鐘使之溶解完全，冷卻至室溫并靜置。一星期以后有適于晶體結構測定的無色晶體析出，產(chǎn)率在30-40％。

實施例5。一種TMeQ[6]-D-甲硫氨酸-Zn²⁺超分子配合物的制備方法，按下述步驟制備：

a.按照TMeQ[6]：D-甲硫氨酸：ZnNO₃)₂·6H₂O摩爾比為(0.8～1:6～12:4～6)的比例分別稱量TMeQ[6]、D-甲硫氨酸和ZnNO₃)₂·6H₂O備用；

b.將TMeQ[6]置于燒杯中，取Zn(NO₃)₂·6H₂O固體于盛有TMeQ[6]的燒杯中；

c.取D-甲硫氨酸固體于盛有TMeQ[6]的燒杯中；

d.加入3-5mL蒸餾水，控制溫度在50-60℃，加熱溶解并震蕩數(shù)分鐘至燒杯中無沉淀或有少量沉淀，冷卻至室溫并靜置3-5天后有適于晶體結構測定的無色晶體析出，產(chǎn)率在35-45％。