本發(fā)明屬于生物藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物中間體的制備方法，特別涉及一種1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的制備方法。

背景技術(shù)：

1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇是一種非常重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥及其他化學(xué)添加劑的中間體。我國(guó)每年的需求量相對(duì)較大，但其中大部分依賴進(jìn)口，經(jīng)檢索，國(guó)內(nèi)對(duì)1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的合成方法尚無文獻(xiàn)報(bào)道。

但經(jīng)檢索，對(duì)1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的衍生物1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的制備已有報(bào)道，專利CN 102070513 B公開了1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法，用甲醇溶解芐胺和丙烯酸甲酯，常溫下進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，去除甲醇，制得哌啶酮中間體1；將哌啶酮中間體1和鈉溶解于甲苯，高溫下進(jìn)行狄克曼縮合反應(yīng)，制得哌啶酮中間體2；將哌啶酮中間體2和濃鹽酸脫羧基反應(yīng)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；用乙醇溶液溶解，結(jié)晶，制得精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；將催化劑和精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入濃鹽酸，常溫下制得4-哌啶酮鹽酸鹽；將三乙胺、二碳酸二叔丁酯和4-哌啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)得到反應(yīng)產(chǎn)物；將該反應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。本發(fā)明合成方法工藝簡(jiǎn)單便捷，制成的產(chǎn)品純度高，且能耗低。

本發(fā)明專利是通過專利CN 102070513 B制備得的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，研發(fā)一種1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的

制備方法，選取高純度的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，進(jìn)而可保證產(chǎn)品的純度，且采用有機(jī)溶劑和二氧化碳溶劑一起混用，可大大提高產(chǎn)物的收率。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的制備方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：所述制備方法具體步驟如下：在有機(jī)溶劑和二氧化碳中，1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮在5～10℃下由NaBH₄還原得到1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇，所述NaBH₄與1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩爾比為0.71～0.75:1。

進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑。

進(jìn)一步地，所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇。

進(jìn)一步地，所述還原反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的制備方法，選取高純度的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，且1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮結(jié)構(gòu)上具有C=O鍵，在本發(fā)明的條件下，NaBH₄可選擇性的還原哌啶環(huán)上的C=O鍵，保證了產(chǎn)品的純度，且采用有機(jī)溶劑和二氧化碳溶劑一起混用，可大大提高產(chǎn)物的收率，收率可達(dá)80%以上，該制備方法步驟簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的制備方法，該制備方法具體步驟如下：在有機(jī)溶劑和二氧化碳中，1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮在5～10℃下由NaBH₄還原得到1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇，所述NaBH₄與1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩爾比為0.71～0.75:1。

作為實(shí)施例，更具體地實(shí)施方式為有機(jī)溶劑為醇類溶劑，且醇類溶劑為甲醇或乙醇；還原反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)。

實(shí)施例1

將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮1mol溶于甲醇120ml，并通過二氧化碳沖壓至40公斤，然后冰浴冷卻至5℃以后加入NaBH₄0.71mol，保持溫度在5～10℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產(chǎn)品。

實(shí)施例2

將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮1mol溶于甲醇120ml，并通過二氧化碳沖壓至40公斤，然后冰浴冷卻至10℃以后加入NaBH₄0.75mol，保持溫度在5～10℃反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產(chǎn)品。

實(shí)施例3

將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮1mol溶于甲醇120ml，并通過二氧化碳沖壓至40公斤，然后冰浴冷卻至8℃以后加入NaBH₄0.73mol，保持溫度在5～10℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產(chǎn)品。

實(shí)施例4

將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮1mol溶于乙醇醇120ml，并通過二氧化碳沖壓至40公斤，然后冰浴冷卻至8℃以后加入NaBH₄0.73mol，保持溫度在5～10℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產(chǎn)品。

下表是實(shí)施例1-4制備得的1-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的收率與純度的對(duì)比表：

由上表可以看出，實(shí)施例1-3只是改變反應(yīng)條件的工藝參數(shù)，而不改變反應(yīng)溶劑，進(jìn)而可以看出，通過二氧化碳沖壓至40公斤，然后冰浴冷卻至8℃以后加入NaBH₄0.73mol，保持溫度在5～10℃反應(yīng)3小時(shí)，此時(shí)的工藝條件下的，產(chǎn)品收率和純度最高，因而實(shí)施例3較優(yōu)；此外，實(shí)施例3與實(shí)施例4進(jìn)行比較，改變反應(yīng)溶劑，不改變反應(yīng)條件的工藝參數(shù)，選用甲醇或乙醇，其收率和純度都近似，因而醇類溶劑選用甲醇和乙醇，都可行。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。