本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素眼用混懸滴眼液，特別涉及一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：：依碳氯替潑諾(CAS：82034-46-6，Loteprednoletabonate)，是一種新型糖皮質(zhì)激素，由美國(guó)PharmoS公司研制生產(chǎn),根據(jù)“軟藥”原理設(shè)計(jì)而成,1998年依碳氯替潑諾混懸滴眼液在美國(guó)批準(zhǔn)上市,之后又陸續(xù)上市了眼用油膏和眼用凝膠，用于治療眼部炎癥,尤其適用于眼瞼和球結(jié)膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥以及手術(shù)后眼部癥狀的藥物。目前該藥已在美國(guó)、中國(guó)和阿根廷等多個(gè)國(guó)家上市。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來(lái)越重要，中國(guó)專(zhuān)利ZL200580026414.0公開(kāi)了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲(chǔ)存穩(wěn)定性，制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個(gè)重要判斷因素。但是，目前沒(méi)有關(guān)于依碳氯替潑諾多晶型的研究和報(bào)道。我們?cè)陂_(kāi)發(fā)依碳氯替潑諾原料藥的時(shí)候，對(duì)其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)市售原料、滴眼液以及按照目前常規(guī)的合成方法如US4996335、JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology,1991,38(2):149-154、中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2003，V13,NO.5,P299、PrzemyslChemiczny,Volume:91,Issue:3,Pages:296-301、分析化學(xué)研究簡(jiǎn)報(bào)，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公開(kāi)的方法，得到的依碳氯替潑諾僅有一種晶型(詳見(jiàn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：)，本發(fā)明稱(chēng)之為晶型II。我們過(guò)濾分離出市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液中的依碳氯替潑諾原料，進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)市售的依碳氯替潑諾混懸滴眼液以及采用現(xiàn)有的依碳氯替潑諾晶型II制備的混懸滴眼液，在40℃±2℃，25％相對(duì)濕度下儲(chǔ)藏3個(gè)月,依碳氯替潑諾含量下降速度很快，對(duì)藥品的貯藏條件要求較高。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的依碳氯替潑諾混懸滴眼液變得非常重要。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種以新的依碳氯替潑諾晶型I制備的依碳氯替潑諾混懸滴眼液。目前，經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，該全新的依碳氯替潑諾晶型I混懸滴眼液與市售依碳氯替潑諾晶型II制備的混懸滴眼液以及市售的依碳氯替潑諾混懸滴眼液相比，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性，而且沉降比更好。一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有作為活性成分的依碳氯替潑諾，水、助懸劑以及其他輔料，所述其他輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種，所述的依碳氯替潑諾以晶體形式存在，其X射線(xiàn)粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°處有特征峰。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種附加的活性成分，所述附加活性成分選自透明質(zhì)酸、非甾體抗炎藥、抗生素或降眼壓藥。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述非甾體抗炎藥選自吲哚美辛，奈帕芬胺、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉；所述抗生素優(yōu)選喹諾酮類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素；所述降眼壓藥選自噻嗎洛爾、倍他洛爾、布諾洛爾、卡替洛爾、美替洛爾、醋甲佐胺布林佐胺或其鹽。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素選自妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是所述抗生素為妥布霉素。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征是按照重量體積百分比(g/L)計(jì)算，妥布霉素的含量為0.3％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于按照重量體積百分比(g/L)計(jì)算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％-0.5％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于按照重量體積百分比(g/L)計(jì)算，依碳氯替潑諾的含量為0.2％或者0.5％。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫－80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述的表面活性劑為泰洛沙泊。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、芐索氯銨、山梨酸、苯甲醇、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉或其混合物。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油或甘露醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比(g/L)的組分：0.2-2％的助懸劑，0.01-0.025％的抑菌劑，0.05-1％的表面活性劑，2-2.8％滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比(g/L)的組分：2％-2.8％的甘油和/或丙二醇，0.1％-0.6％的泰洛沙泊，0.4％-1％的聚乙烯吡咯烷酮K30。所述的一種依碳氯替潑諾混懸滴眼液，其特征在于含有以下重量體積百分比 (g/L)的組分：苯扎氯銨和/或依地酸二鈉，0.01％-0.025％。一種依碳氯替潑諾晶型I，其特征是所述的晶型I的X射線(xiàn)粉末衍射在衍射角2θ＝9.2°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°處有特征峰。一種依碳氯替潑諾晶型I，其特征是所述的晶型I的X射線(xiàn)粉末衍射在衍射角2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，處有特征峰。一種依碳氯替潑諾晶型I，其特征是所述的晶型I通過(guò)單晶衍射結(jié)構(gòu)分析確定具有下列晶胞參數(shù)：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞體積為該晶體屬于單斜晶系，空間群，P2(1)，Z值為2。在進(jìn)行依碳氯替潑諾晶型研究過(guò)程中，我們首先得到了一種依碳氯替潑諾晶型I的單晶，該單晶通過(guò)將澄清的依碳氯替潑諾的丙酮/正己烷/乙腈混合溶液，常溫常壓蒸發(fā)，析出單晶得到；所述混合溶液由1體積份的丙酮，0.2體積份的正己烷，0.2體積份的乙腈組成。該單晶通過(guò)單晶衍射結(jié)構(gòu)分析確定具有下列晶胞參數(shù)：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞體積為該晶體屬于單斜晶系，空間群，P2(1)，Z值為2。將該單晶用研缽碾碎后的結(jié)晶粉末進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，其相對(duì)衍射強(qiáng)度實(shí)質(zhì)上分別為其詳細(xì)譜圖如圖2所示。所述術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上”，應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測(cè)量?jī)x器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。依碳氯替潑諾晶型I的制備還可以在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶型I的晶種，冷卻析晶得到，所述溶液M由1體積份的丙酮，0.2～0.3體積份的正己烷，0.2～0.3體積份的乙腈組成。在研究中發(fā)現(xiàn)，依碳氯替潑諾晶型II比較容易得到，除了
背景技術(shù)：
中提到的文獻(xiàn)報(bào)道的方法外，將依碳氯替潑諾溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，無(wú)論是利用蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶都可得到依碳氯替潑諾晶型II。在以丙酮、乙醇、四氫呋喃或 者異丙醇為良性溶劑，以水，正己烷，乙醚，石油醚，異丙醚等作為不良溶劑，利用溶析法結(jié)晶時(shí)也可得到依碳氯替潑諾晶型II。相對(duì)于依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備，依碳氯替潑諾晶型I的制備對(duì)溶劑有一定的選擇性，通過(guò)研究我們驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述依碳氯替潑諾晶型I的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中丙酮/正己烷/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)丙酮/正己烷/乙腈的體積比不在上述范圍時(shí)，即使加入依碳氯替潑諾晶型I的晶種，得到的產(chǎn)物為依碳氯替潑諾晶型II，例如對(duì)照實(shí)施例1。另一方面，依碳氯替潑諾晶型I的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對(duì)照實(shí)施例2。本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀；單晶衍射儀器名稱(chēng)是RigakuR-AxisRapidIP單晶面探儀，均為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。附圖說(shuō)明：圖1是市售依碳氯替潑諾原料的X射線(xiàn)粉末衍射譜圖圖2是發(fā)明實(shí)施例1-1制得的依碳氯替潑諾晶型I的X射線(xiàn)粉末衍射譜圖具體實(shí)施方式：下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。市售依碳氯替潑諾原料藥，購(gòu)自天津藥業(yè)研究院有限公司。以下發(fā)明實(shí)施例1和對(duì)照實(shí)施例1-11中采用同一批號(hào)的依碳氯替潑原料。含量分析方法：依碳氯替潑諾含量測(cè)定用HPLC分析：HPLC的色譜條件為：色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)檢測(cè)波長(zhǎng)254nm發(fā)明實(shí)施例1依碳氯替潑諾晶型I的制備發(fā)明實(shí)施例1-1取12g依碳氯替潑諾加入300ml的丙酮，60ml的正己烷，60ml的乙腈的混合溶液中加熱至全溶，放在1000ml燒杯中，用parafZlm封口膜密封，膜上扎幾 個(gè)小孔，20℃常溫放置，緩慢蒸發(fā)。數(shù)天后，析出晶體。將溶液倒掉，晶體自然干燥，小心取下，挑取較好的晶體送樣做單晶衍射。其它晶體用研缽碾碎后當(dāng)做晶種。通過(guò)單晶衍射結(jié)構(gòu)分析確定具有下列晶胞參數(shù)：α＝90deg.；β＝94.140(6)deg；γ＝90deg；晶胞體積為該晶體屬于單斜晶系，空間群，P2(1)，Z值為2。將制備的單晶I用研缽碾碎后的結(jié)晶粉末進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如圖2所示。發(fā)明實(shí)施例1-2取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實(shí)測(cè)值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58發(fā)明實(shí)施例1-3取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實(shí)測(cè)值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60發(fā)明實(shí)施例1-4取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實(shí)測(cè)值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63發(fā)明實(shí)施例1-5取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1-1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，確認(rèn)為依碳氯替潑諾晶型I。分子式：C24H31ClO7元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59元素分析實(shí)測(cè)值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55發(fā)明實(shí)施例2穩(wěn)定性和沉降比試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比實(shí)施例專(zhuān)利CN200580016030公開(kāi)了市售品(依碳酸氯替潑諾眼用混懸液，0.5％g/ml)的處方：*25.0mg/mL甘油，96％相當(dāng)于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。參考上述處方，制備了0.5％的依碳氯替潑諾晶型I眼用混懸液(A組)和0.5％的依碳氯替潑諾眼用混懸液(B組)，并針對(duì)穩(wěn)定性和沉降比與市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸液，C組)進(jìn)行了比較。A組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型I，粒度分布為D10＝2.501μm，D50＝5.275μm，D90＝10.758μm。B組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型II，粒度分布為D10＝2.527μm，D50＝5.032μm，D90＝9.789μm。兩組混懸液的制備方法為：1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料，攪拌至完全溶解；2.在百級(jí)環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾兩次；3.加入菌檢合格的主藥，用乳勻機(jī)攪拌30分鐘；4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.0左右；5.加水至全量，攪勻，過(guò)200目篩，在百級(jí)環(huán)境中不斷攪拌灌裝至低密度聚乙烯瓶中。2.1穩(wěn)定性分別取A、B、C三組混懸液，每組各取10瓶，在40℃±2℃，25％相對(duì)濕度下儲(chǔ)藏3個(gè)月，分別測(cè)儲(chǔ)存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替潑諾計(jì))測(cè)得結(jié)果見(jiàn)下表：(X平均±s，n＝10)組別0d3d7d30d60d90dA組100.1±0.9799.6±0.9599.2±0.9698.8±0.9398.5±0.9597.9±0.92B組100.1±1.0299.2±0.9098.3±0.9797.5±0.9897.1±0.8295.4±0.91C組100.1±1.1299.1±0.9498.2±0.9797.8±0.8897.0±0.8995.9±0.812.2沉降比以50ml具塞量筒量取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物最終高度H,沉降比＝H/H0A組的沉降比為：0.98，B組的沉降比為：0.92,C組的沉降比為：0.92。發(fā)明實(shí)施例3-12依碳氯替潑諾晶型I眼用混懸液及復(fù)方依碳氯替潑諾晶型I眼 用混懸液的制備及穩(wěn)定性和沉降比考察實(shí)施例3-9中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I，投料量均為2g，制備方法參見(jiàn)實(shí)施例2。實(shí)施例10中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和妥布霉素，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5g，妥布霉素的的投料量為3g，制備方法是：1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料和妥布霉素，攪拌至完全溶解；2.在百級(jí)環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾兩次；3.加入菌檢合格的主藥，用乳勻機(jī)攪拌30分鐘；4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.0左右；5.加水至全量，攪勻，過(guò)200目篩，在百級(jí)環(huán)境中不斷攪拌灌裝。實(shí)施例11中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和鹽酸左氧氟沙星，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5g，鹽酸左氧氟沙星的的投料量為3.05g，制備方法參考實(shí)施例10。實(shí)施例12中含有的主藥成分是依碳氯替潑諾晶型I和加替沙星，依碳氯替潑諾晶型I的投料量為5g，加替沙星的的投料量為3g，制備方法參考實(shí)施例10。(一)實(shí)施例3-12的穩(wěn)定性將實(shí)施例3-12制備的水混懸液，采用低密度聚乙烯瓶按1ml/瓶規(guī)格分裝，每組各取10瓶，在40℃±2℃，25％相對(duì)濕度下儲(chǔ)藏3個(gè)月，分別測(cè)儲(chǔ)存0日、3日、7日、30日、60日、90日后的含量(以依碳氯替潑諾計(jì))測(cè)得結(jié)果見(jiàn)下表：(X平均±s，n＝10)(二)實(shí)施例3-12的沉降比以50ml具塞量筒量取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物最終高度H,沉降比＝H/H0。組別沉降比組別沉降比組別沉降比實(shí)施例30.98實(shí)施例70.98實(shí)施例110.98實(shí)施例40.96實(shí)施例80.96實(shí)施例120.96實(shí)施例50.98實(shí)施例90.98實(shí)施例60.96實(shí)施例100.98對(duì)照實(shí)施例1依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，40ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,并將得到的晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例2依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，干燥,將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例3依碳氯替潑諾晶型II的制備取50g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的500ml無(wú)水乙醇中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例4依碳氯替潑諾晶型II的制備取50g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的700ml甲醇中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例5依碳氯替潑諾晶型II的制備取50g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的600ml異丙醇中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例6依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的150ml丙酮-石油醚(V:V＝2：1)中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例7依碳氯替潑諾晶型II的制備取3g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，40ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例8依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行 X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例9依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的100ml無(wú)水丙酮中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例10依碳氯替潑諾晶型II的制備取5g無(wú)水依碳氯替潑諾溶于熱的40ml四氫呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶劑中，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。對(duì)照實(shí)施例11依碳氯替潑諾晶型II的制備取市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)，過(guò)濾，將濾出物水洗，干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3