鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種化合物的晶體制備方法。 【背景技術(shù)】 陽(yáng)00引鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物的化學(xué)分子式為：(C4HeClN〇4)Mg，3H2〇,結(jié)構(gòu)如式（1)所 示，化學(xué)名稱(chēng)為：L-2-氨基下二酸單儀鹽酸鹽的Ξ水合物。

[0003] 鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物是一種帶有2位上氨基取代的二酸單儀鹽酸鹽的Ξ水 合物，為白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；具有引濕性。
[0004] 鹽酸口冬氨酸儀是由德國(guó)VERLA-PHARM公司最先研制，主要用于治療原發(fā)性與繼 發(fā)性儀缺乏癥，特別用于預(yù)防和治療儀缺乏和緊張引起的屯、臟病、肌肉活動(dòng)受阻。減肥食 品、膽固醇水平升高、動(dòng)脈硬化、肝硬化、膜腺炎、孕婦、哺乳期、口服避孕藥等都會(huì)引起儀缺 乏。并防止草酸巧（腎結(jié)石）的形成等。鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物為藥用化合物，可W制成 靜脈注射或口服藥物制劑供使用，在臨床上廣泛應(yīng)用。 陽(yáng)0化]專(zhuān)利文獻(xiàn)DE1283810報(bào)道，取一定量的二水口冬氨酸儀加水溶解，快速加入等摩 爾的鹽酸，產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾得溶液，濃縮，結(jié)晶，重結(jié)晶即得。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物的制備方法，用該方法制得的晶體物 具有良好的穩(wěn)定性和適宜的堆密度，易于大規(guī)模工業(yè)制造和作為藥物組合使用。
[0007] 本發(fā)明鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物的制備方法，其特征是將式（1)結(jié)構(gòu)的k 口冬 氨酸化合物溶于3~10倍的熱水中，加入氧化儀、氧化儀，再加入甲醇、乙醇、乙臘、甲酯 胺其中的至少一種有機(jī)溶劑，控制適當(dāng)?shù)乃釅A度4. 0~5. 5,于室溫下攬拌析出晶體后， 于-5~-15°C冷卻，過(guò)濾，30~80°C真空干燥。
[0008] 上述所說(shuō)的用于使鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物析出的有機(jī)溶劑，一般可W選擇如甲 醇、乙醇、乙臘、甲酯胺其中的至少一種有機(jī)溶劑。
[0009] 本發(fā)明制備得到的鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合具有穩(wěn)定的組成和適宜的堆密度，便于 生產(chǎn)、運(yùn)輸和膽藏，且制造方法簡(jiǎn)便易行，具有大規(guī)模工業(yè)制造和配制成藥物制劑所需的性 能。
[0010] W下實(shí)施例提供了上述發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，但它們不局限于本發(fā)明的整個(gè)范 圍。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1 口冬氨酸26. 6g加入80ml純化水，加熱至60°C，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g，測(cè)PH 為4. 5,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加甲醇150ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌1~2小時(shí)， 冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，甲醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得到 鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體25邑。 陽(yáng)〇1引實(shí)施例2 口冬氨酸26. 6g加入100ml純化水，加熱至60 °C，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g，測(cè) PH為4. 6,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加甲醇200ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌1~2小 時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，甲醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得到 鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體24邑。 陽(yáng)〇1引 實(shí)施例3 口冬氨酸26. 6g加入80ml純化水，加熱至60°C W上，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g， 測(cè)PH為4. 4,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加乙醇150ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌1~2 小時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，乙醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得到 鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體26g。
[0014] 實(shí)施例4 口冬氨酸26. 6g加入80ml純化水，加熱至60°C W上，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g， 測(cè)PH為4. 5,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加甲酯胺150ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌1~ 2小時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，乙醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得到鹽 酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體22邑。
[0015] 實(shí)施例4 口冬氨酸26. 6g加入80ml純化水，加熱至60°C W上，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g， 調(diào)整PH4. 0~5. 5,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加乙臘200ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌 1~2小時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，乙醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得 到鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體23邑。
[0016] 實(shí)施例5 口冬氨酸26. 6g加入100ml純化水，加熱至60 °C，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g，測(cè) PH為4. 6,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加乙醇150ml，析出白色固體，滴加完成后繼續(xù)攬拌1~2小 時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，乙醇洗涂，40~50°C真空干燥4小時(shí)，得到 鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體25邑。
[0017] 實(shí)施例6 口冬氨酸26. 6g加入80ml純化水，加熱至60°C，加入氧化儀4. Og，氯化儀20. 3g，測(cè)PH 為4. 6,常溫?cái)埌锠顟B(tài)下，滴加甲醇-乙醇（1:1混合溶液)200ml，析出白色固體，滴加完成后 繼續(xù)攬拌1~2小時(shí)，冷卻到-5°C W下攬拌30分鐘，抽濾，乙醇洗涂，40~50°C真空干燥4 小時(shí)，得到鹽酸口冬氨酸儀Ξ水合物白色固體26g。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法，將式（1)結(jié)構(gòu)的L-門(mén)冬氨酸化合物溶于3~ 10倍的熱水中，加入氧化鎂、氧化鎂，再加入甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺其中的至少一種有機(jī) 溶劑，控制適當(dāng)?shù)乃釅A度4. 0~5. 5,于室溫下攪拌析出晶體后，于-5~-15°C冷卻，過(guò)濾， 30~80 °C真空干燥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的L-門(mén) 冬氨酸化合物溶于3~10倍的熱水中。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的再加 入甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺其中的至少一種有機(jī)溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的控制 適當(dāng)?shù)乃釅A度4. 0~5. 5。
【專(zhuān)利摘要】鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物的制備方法。將式（1）結(jié)構(gòu)的L-門(mén)冬氨酸化合物溶于3～10倍的熱水中，加入氧化鎂、氧化鎂，再加入甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺其中的至少一種有機(jī)溶劑，控制適當(dāng)?shù)乃釅A度4.0～5.5，于室溫下攪拌析出晶體后，于-5～-15℃冷卻，過(guò)濾，30～80℃真空干燥。該方法簡(jiǎn)單易行，制備得到的鹽酸門(mén)冬氨酸鎂三水合物晶體穩(wěn)定性良好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)和貯藏。
【IPC分類(lèi)】C07C227/18, C07C229/24
【公開(kāi)號(hào)】CN105712895
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410723144
【發(fā)明人】于航
【申請(qǐng)人】遼寧藥聯(lián)制藥有限公司