一種血液穩(wěn)定劑、血袋及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種血液穩(wěn)定劑、血袋及其制備方法；其中血液穩(wěn)定劑為聚合單體和/或其低聚物，所示聚合單體為乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一種或兩種以上。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本血液穩(wěn)定劑能夠有效的與血液相容，并且大大增加血紅細(xì)胞懸液的貯存時(shí)間。本血液穩(wěn)定劑，經(jīng)血液相容性測(cè)試，與空白組對(duì)照，血液的凝血性能及溶血性能均未發(fā)生改變。
【專利說(shuō)明】一種血液穩(wěn)定劑、血袋及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種血液穩(wěn)定劑，本發(fā)明還涉及一種血袋及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]輸血醫(yī)學(xué)剛開始發(fā)展時(shí)血液成分是用玻璃瓶?jī)?chǔ)存，在1950年韓戰(zhàn)的時(shí)候，美國(guó)開始使用聚氯乙烯化合物(PVC)塑膠製的血袋，至今塑膠材料製的血袋一直都是儲(chǔ)存血液成分的最重要容器。PVC通常采用鄰苯二甲酸(二乙基己)酯(簡(jiǎn)稱DEHP)作為增塑劑，美國(guó)FDA下屬的器具和輻照健康中心對(duì)用DEHP增塑的PVC制作的醫(yī)用器械釋放DEHP作了一個(gè)安全評(píng)估報(bào)告，主要結(jié)論為從相關(guān)器具中釋放出來(lái)的DEHP的量較少，對(duì)于兒童人群受DEHP影響的危險(xiǎn)性增加，警告在特殊人群中減少暴露接觸此種醫(yī)療器械的機(jī)會(huì)。
[0003]目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域和材料領(lǐng)域的專家學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，用PVC類材料制造的一次性輸注器具對(duì)人體的潛在危害包括以下兩個(gè)方面。一是釋放出增塑劑DEHP和其它小分子化合物，進(jìn)入藥液和血液制品中對(duì)人體健康帶來(lái)潛在危害；二是對(duì)一些藥物有吸附作用，使處方用藥不準(zhǔn)，延誤治療或病人康復(fù)的時(shí)間。目前，美國(guó)、歐洲和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)正在加緊研制可替代DEHP增塑劑和PVC材料的新助劑和新材料，并已研發(fā)出多種不含DEHP或不采用PVC材料的一次性醫(yī)用輸注器械，提供給消費(fèi)者選擇。歐洲市場(chǎng)上用PVC生產(chǎn)的輸注器械一般都標(biāo)明不含DEHP。我國(guó)在上世紀(jì)90年代，淘汰了 PVC大輸液袋，而PVC仍統(tǒng)治著一次性使用輸液、輸血器具市場(chǎng)。
[0004]長(zhǎng)期以來(lái)，鑒于PVC血袋的潛在毒性和加工問題，國(guó)內(nèi)外都在研發(fā)價(jià)格上可與PVC抗衡、在性能上與之相當(dāng)?shù)男虏牧?。但由于技術(shù)原因，特別是生產(chǎn)工藝和材料成本上的限制，一直沒有研發(fā)出合適的材料來(lái)取代PVC。20世紀(jì)80年代起的二十年間，美國(guó)百特公司申請(qǐng)了一系列有關(guān)非PVC血袋材料方面的專利，它們主要是聚烯烴和熱塑性彈性體的共混物。目前為止，百特公司生產(chǎn)的血袋中，只有40%的血小板袋采用聚烯烴材料，其它用途的血袋仍以PVC材料為主。文獻(xiàn)和專利也曾報(bào)導(dǎo)了其他非PVC血袋材料，如:線性低密度聚乙烯/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(LLDPE/SEBS)共混物等等，但國(guó)外市場(chǎng)上都是只見專利不見商品。迄今為止，國(guó)內(nèi)有關(guān)非PVC血袋材料及血袋制品的研究還鮮有報(bào)道。
[0005]對(duì)于與血液接觸的材料，要求具有良好的血液相容性。血液相容性一般指不引起凝血(抗凝血性能好)，不破壞紅細(xì)胞(不溶血)，不破壞血小板，不改變血中蛋白(特別是脂蛋白)和不擾亂電解質(zhì)平衡。為了提高醫(yī)用高分子材料的血液相容性，通常需要對(duì)材料的表面進(jìn)行改性處理，使材料既能保持本體結(jié)構(gòu)所提供的物理機(jī)械性能，又具有生物材料所必需的表面性能。理想的改性方法應(yīng)滿足:(I)能適用于各類型的化合物(天然/合成)，包括親水性和疏水性高聚物、抗凝劑、抗菌劑、抗生素、生長(zhǎng)園子、多肽、酶、蛋白質(zhì)以及其他有益于人體的生物分子等；(2)無(wú)論高分子材料的表面結(jié)構(gòu)如何，所采用的技術(shù)都能將上述化合物與各類材料的表面相偶聯(lián)。為提高材料的血液相容性，人們已作了大量的努力，一種可行的途徑是制備富含聚氧乙烯(PEO)的表面，PEO是公認(rèn)的能夠促進(jìn)良好血液相容性表面的聚合物，因?yàn)镻EO與水接觸時(shí)具有低的表面自由能、獨(dú)特的溶解性能、分子構(gòu)象、疏水性能、高表面活性和立體穩(wěn)定效應(yīng)等。
[0006]在此以前，許多課題小組都在PVC中加入含聚氧乙烯(PEO)的添加劑作為生物醫(yī)用材料的表面改性劑。Lee等人以THF為溶劑，采用溶液共混的方法制備了 30Wt%的PVC-PEO共混物。加入的PEO添加劑主要起以下兩個(gè)方面的作用:(1)它作為PVC的無(wú)毒增塑劑；(2) PEO對(duì)材料表面進(jìn)行改性以提高血液相容性。
[0007]因?yàn)檠航M分在儲(chǔ)存過(guò)程中的老化現(xiàn)象，很難就血袋材料對(duì)血液相容性的影響作出客觀的評(píng)價(jià)。然而在長(zhǎng)期接觸過(guò)程中，材料對(duì)血液將產(chǎn)生不同的影響，其中就包括了增容劑在血液中的滲出。實(shí)際上，表面分布大量DEHP端基的PVC血袋，DEHP不但起到增塑劑的作用，同時(shí)也作為血液穩(wěn)定劑存在，有研究表明采用高性能化聚烯烴樹脂為原料生產(chǎn)血袋，由于不需額外使用增塑劑、熱穩(wěn)定劑等加工助劑，雖然不存在各種指標(biāo)隨時(shí)間變化而超標(biāo)的問題，空袋的保質(zhì)期也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)半年，然而所儲(chǔ)存血液制品的保質(zhì)期卻相應(yīng)下降。尋找替代DEHP的表面改性劑，必須從有良好生物安全性及血液相容性的物質(zhì)入手。
[0008]血袋應(yīng)無(wú)色透明、柔軟、密閉、無(wú)毒、可消毒和在貯存過(guò)程中，血袋組分在抗凝劑或血液中的溶出物必須符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中所允許的限度之下，并且最大程度限定對(duì)血液的毒害和對(duì)病人的影響。血袋直接和血液接觸，要具有良好的生物性能，如血液相容性、無(wú)溶血、無(wú)熱原、血細(xì)胞存活率要達(dá)到規(guī)定要求。20世紀(jì)90年代起臨床醫(yī)學(xué)逐漸由全血輸血進(jìn)入血液成分輸血時(shí)代。這樣血液中的各種成分經(jīng)過(guò)采集分離，在各自的適合的條件下被單獨(dú)保存。在同一血液里，血小板的壽命最短，在20?24°C的室溫下只能保存72小時(shí)，現(xiàn)在制備的含有5%二甲基亞砜(DMSO)的冰凍血小板可保存I年左右時(shí)間；紅細(xì)胞在4?6°C的冷庫(kù)中能保存21天；血漿則最好在-20°C的冷藏環(huán)境中保存。其中血紅細(xì)胞的保存最為困難，因?yàn)榧t細(xì)胞極易破裂，發(fā)生溶血現(xiàn)象。單純的無(wú)毒無(wú)釋放的高分子材料并不能夠完全滿足血袋的需求，血液的保存也一樣需要抗溶血，原本是由PVC血袋中的增塑劑DEHP起到此作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)技術(shù)現(xiàn)狀提供一種具有良好血液相容性的表面活性劑。
[0010]本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種能有效保存血液的血袋。
[0011]本發(fā)明所要解決的第三個(gè)技術(shù)問題是提供一種操作方便的血袋的制備方法。
[0012]本發(fā)明解決上述第一個(gè)技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種血液穩(wěn)定劑，所述血液穩(wěn)定劑為聚合單體和/或其低聚物，所示聚合單體為乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一種或兩種以上。
[0013]其中，所述低聚物的聚合度小于20。
[0014]本發(fā)明解決上述第二個(gè)技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種血袋，包括由高分子薄膜制成的袋體，在所述袋體的表面接枝有權(quán)利要求1或2所述的血液穩(wěn)定劑。
[0015]其中，所述袋體為聚烯烴薄膜。
[0016]本發(fā)明解決上述第三個(gè)技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的血袋的制備方法，包括如下步驟:
[0017](I)提供表面處理劑，所述表面處理劑包括摩爾比為100:1?1:1，，例如90:1、80:1、50:1、10:1、50:1，的血液穩(wěn)定劑和光引發(fā)劑；
[0018](2)制備改性高分子薄膜，利用等離子表面處理機(jī)，使用所述表面處理劑對(duì)高分子薄膜進(jìn)行表面處理，制得改性高分子薄膜；
[0019](3)由改性高分子薄膜制得血袋的表面接枝有血液穩(wěn)定劑的袋體。
[0020]其中，在步驟(2)之后步驟(3)之前，還包括步驟(2a)，步驟(2)制得的改性高分子薄膜用去離子水及有機(jī)溶劑進(jìn)行沖洗，并干燥。
[0021]其中，所述有機(jī)溶劑為甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一種或兩種以上。
[0022]其中，步驟(I)中，所述光引發(fā)劑為過(guò)氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸類衍生物、芳香酮類衍生物中的一種或兩種以上；
[0023]優(yōu)選的，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化二叔丁基、過(guò)氧化二碳酸雙(2-乙基)己酯中的一種或兩種以上；
[0024]優(yōu)選的，所述偶氮化物為偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈；
[0025]優(yōu)選的，所述二硫化物為二硫化氨基甲酸鐵和/或二丁基二硫化氨基甲酸銅；
[0026]優(yōu)選的，所述安息香酸類衍生物為二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一種或兩種以上；
[0027]優(yōu)選的，所述芳香酮類衍生物為苯甲酮、烷氧基苯乙酮、芐基丙酮、二苯乙醇酮、4，4’ - 二氯二苯甲酮、六羥基二苯甲酮中的一種或兩種以上。
[0028]其中，步驟(2)的操作步驟為:將高分子薄膜放入等離子表面處理機(jī)中，連通反應(yīng)連通器并將表面處理劑置于反應(yīng)連通器中，將反應(yīng)連通器的內(nèi)部抽真空并充滿惰性氣體，封閉反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口和出氣口 ；之后將反應(yīng)連通器浸入10°C?90°C，，例如20°C、30°C、50°C、6(TC、7(rC，的水浴中，溫度恒定后，分別開啟等離子表面處理機(jī)的光源、傳送帶和反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口，0.1h?10h，例如0.2h、0.5h、lh、h、5h、7h、8h后，獲得改性高分子薄膜。
[0029]其中，反應(yīng)連通器浸入水浴中加熱時(shí)，所用的恒溫水浴槽的控溫精度為±0.5°C ；
[0030]優(yōu)選的，所述等離子表面處理機(jī)的光源為功率為50W?500W的紫外燈。
[0031]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:本血液穩(wěn)定劑屬于若極性的醇，及其在與單分子作用時(shí)會(huì)表現(xiàn)出表面活性劑的性質(zhì)，即能在界面能夠有效融合，而且其生物相容性較好。本血液穩(wěn)定劑能夠有效的與血液相容,并且大大增加血紅細(xì)胞懸液的貯存時(shí)間。本血液穩(wěn)定劑，經(jīng)血液相容性測(cè)試，與空白組對(duì)照，血液的凝血性能及溶血性能均未發(fā)生改變。
[0032]將本血液穩(wěn)定劑采用等離子表面改性的辦法接枝到高分子血袋的表面，可有效的保持穩(wěn)定劑的作用，同時(shí)不帶來(lái)潛在的隱患。本血袋利用具有良好血液相容性的溫和表面活性劑作為血液穩(wěn)定劑，改善了血袋高分子材料，例如聚烯烴的血液相容性，共同代替了現(xiàn)有的PVC/DEHP的作用。
[0033]另外，本含有本血液穩(wěn)定劑的血袋的性能符合GB14232-2004的所有相關(guān)規(guī)定，同時(shí)，其對(duì)全血及血紅細(xì)胞的貯存時(shí)間>42天。

【具體實(shí)施方式】
[0034]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0035]本實(shí)施例的血液穩(wěn)定劑為聚合單體和/或其低聚物，其中聚合單體具體為乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物，而低聚物的聚合度小于20，即聚合單體的數(shù)量小于20。
[0036]本實(shí)施例的血袋，包括袋體，在袋體的表面接枝有上述的血液穩(wěn)定劑，袋體是由高分子薄膜制成，在本實(shí)施例中，袋體具體為聚烯烴薄膜。
[0037]本實(shí)施例的血袋的制備方法包括如下步驟:
[0038](I)提供表面處理劑，表面處理劑包括摩爾比為100:1?1:1，例如90:1,80:1,50:1、10: 1、50:1等的血液穩(wěn)定劑和光引發(fā)劑；
[0039](2)制備改性高分子薄膜，利用等離子表面處理機(jī)，使用所述表面處理劑對(duì)高分子薄膜進(jìn)行表面處理，制得改性高分子薄膜；
[0040]本步驟的具體操作為:將高分子薄膜水平放入等離子表面處理機(jī)中，連通反應(yīng)連通器并將表面處理劑置于反應(yīng)連通器中，將反應(yīng)連通器的內(nèi)部抽真空并充滿惰性氣體，封閉反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口和出氣口 ；之后將反應(yīng)連通器浸入10°c?90°C，例如20°C、30°C、50°C、60°C、70°C的水浴中，水浴用的恒溫水浴槽的控溫精度為±0.50C ;待系統(tǒng)溫度恒定后，分別開啟等離子表面處理機(jī)的光源(紫外燈功率為50W?500W)、傳送帶和反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口，0.1h?1h例如0.2h、0.5h、lh、h、5h、7h、8h后，獲得改性高分子薄膜；
[0041](2a)步驟(2)制得的改性高分子薄膜用去離子水及有機(jī)溶劑進(jìn)行沖洗，并干燥；有機(jī)溶劑為甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。
[0042](3)將改性高分子薄膜制備成血袋的袋體。
[0043]步驟(I)中，光引發(fā)劑為過(guò)氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸類衍生物、芳香酮類衍生物中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物；
[0044]其中，過(guò)氧化物為過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化二叔丁基、過(guò)氧化二碳酸雙(2-乙基)己酯中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物；
[0045]其中，偶氮化物為偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈；
[0046]其中，二硫化物為二硫化氨基甲酸鐵和/或二丁基二硫化氨基甲酸銅；
[0047]其中，安息香酸類衍生物為二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物；
[0048]其中，芳香酮類衍生物為苯甲酮、烷氧基苯乙酮、芐基丙酮、二苯乙醇酮、4，4’ - 二氯二苯甲酮、六羥基二苯甲酮中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。
[0049]以上內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在【具體實(shí)施方式】及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，本說(shuō)明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
【權(quán)利要求】
1.一種血液穩(wěn)定劑，其特征在于:所述血液穩(wěn)定劑為聚合單體和/或其低聚物，所示聚合單體為乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一種或兩種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血液穩(wěn)定劑，其特征在于:所述低聚物的聚合度小于20。
3.—種血袋，包括由高分子薄膜制成的袋體，其特征在于:所述袋體的表面接枝有權(quán)利要求I或2所述的血液穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的血袋，其特征在于:所述袋體為聚烯烴薄膜。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的血袋的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)提供表面處理劑，所述表面處理劑包括摩爾比為100:1?1:1的血液穩(wěn)定劑和光引發(fā)劑； (2)制備改性高分子薄膜，利用等離子表面處理機(jī)，使用所述表面處理劑對(duì)高分子薄膜進(jìn)行表面處理，制得改性高分子薄膜； (3)由改性高分子薄膜制得血袋的表面接枝有血液穩(wěn)定劑的袋體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:在步驟(2)之后步驟(3)之前，還包括步驟(2a)，步驟(2)制得的改性高分子薄膜分別用去離子水、有機(jī)溶劑進(jìn)行沖洗，并干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一種或兩種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，所述光引發(fā)劑為過(guò)氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸類衍生物、芳香酮類衍生物中的一種或兩種以上； 優(yōu)選的，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化二叔丁基、過(guò)氧化二碳酸雙(2-乙基)己酷中的一種或兩種以上； 優(yōu)選的，所述偶氮化物為偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈； 優(yōu)選的，所述二硫化物為二硫化氨基甲酸鐵和/或二丁基二硫化氨基甲酸銅； 優(yōu)選的，所述安息香酸類衍生物為二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一種或兩種以上； 優(yōu)選的，所述芳香酮類衍生物為苯甲酮、烷氧基苯乙酮、芐基丙酮、二苯乙醇酮、4，4’ - 二氯二苯甲酮、六羥基二苯甲酮中的一種或兩種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的操作步驟為:將高分子薄膜放入等離子表面處理機(jī)中，連通反應(yīng)連通器并將表面處理劑置于反應(yīng)連通器中，將反應(yīng)連通器的內(nèi)部抽真空并充滿惰性氣體，封閉反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口和出氣口 ；之后將反應(yīng)連通器浸入10°c?90°C的水浴中，溫度恒定后，分別開啟等離子表面處理機(jī)的光源、傳送帶和反應(yīng)連通器的進(jìn)氣口，0.1h?1h后，獲得改性高分子薄膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)連通器浸入水浴中加熱時(shí)，所用的恒溫水浴槽的控溫精度為±0.5°C ； 優(yōu)選的，所述等離子表面處理機(jī)的光源為功率為50W?500W的紫外燈。
【文檔編號(hào)】C08J7/18GK104403122SQ201410635226
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月12日
【發(fā)明者】韓志超, 許杉杉, 劉茜琳 申請(qǐng)人:無(wú)錫中科光遠(yuǎn)生物材料有限公司