一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，在丙交酯開環(huán)聚合反應(yīng)之前加入對聚合反應(yīng)惰性的藥物，然后在聚合條件下進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合制備聚乳酸，聚合結(jié)束后得到藥物組份負(fù)載于聚乳酸樹脂中的載藥材料。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝簡單，操作方便，在預(yù)載藥方案中采用物理共混的方法，既保證了藥性的穩(wěn)定，也提高了載藥分散性能和載藥量，緩釋的速度和濃度還可以根據(jù)藥品添加份數(shù)和改性聚乳酸的降解行為來調(diào)節(jié)。
【專利說明】一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于材料和化工等【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是涉及一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]聚乳酸(Polylactic Acid或Polylactide,縮寫:PLA)是一種具有良好生物相容性的聚酯類可生物降解材料，其在體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物是水和二氧化碳，因而廣泛用于藥物控釋載體、醫(yī)用手術(shù)縫合線、注射用微膠囊、微球、埋植劑以及動物器官支撐彈性體材料等醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域。
[0003]關(guān)于作為藥物載體的聚乳酸的載藥工藝國內(nèi)外已有多年研究，主要的工藝分為預(yù)載藥和后載藥兩種，其中預(yù)載藥均采取單體上化學(xué)接枝藥物或?qū)⑺幬锲吻抖尉酆先刖廴樗岣叻肿渔溨?，此類方法涉及到藥物的化學(xué)反應(yīng)，有可能會對藥物本體性質(zhì)產(chǎn)生影響，并且工藝要求復(fù)雜，后載藥方案一般采用物理共混的方法，即在聚乳酸材料合成制備之后，采用涂敷或共混的方法實現(xiàn)藥物的負(fù)載，此類方案中雖然藥物不參與化學(xué)反應(yīng)，不會影響到本體藥性，但是所得的載藥聚乳酸中對藥物的分散均勻性和載藥量均有較大限制。因而，需要尋求一種藥物不參與化學(xué)反應(yīng)，又能均勻分散于聚乳酸載體材料中的工藝方法，同時可以容易控制載藥量的方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的就是為了 克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種預(yù)載藥方案中采用物理共混使得分散均勻且大大提高載藥量的由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法。
[0005]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0006]一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，在丙交酯開環(huán)聚合反應(yīng)之前加入對聚合反應(yīng)惰性的藥物，然后在聚合條件下進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合制備聚乳酸，聚合結(jié)束后得到藥物組份負(fù)載于聚乳酸樹脂中的載藥材料，具體采用以下步驟:
[0007]I)將丙交酯單體與催化劑按摩爾比為100-10000: I混合，然后置于油浴中加熱至 130-200 0C ；
[0008]2)待丙交酯單體熔融后，加入負(fù)載的藥物，攪拌實現(xiàn)分散共混，根據(jù)需要達(dá)到的緩釋效果確定藥物的添加量；
[0009]3)在氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合3-10h ；
[0010]4)自然降溫至室溫，并用丙酮溶解聚合物，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% -20%的溶液；
[0011]5)用去離子水或乙醚沉淀，析出的白色絮狀聚合物，用去離子水洗滌3-5遍，30-60°C真空干燥，即得到載藥聚乳酸。
[0012]所述的催化劑為辛酸亞錫。
[0013]所述的藥物為對丙交酯聚合反應(yīng)條件呈惰性的藥物。[0014]所述的藥物為阿司匹林、紫杉醇、雷帕霉素、消炎痛、雙氯芬酸鈉等。
[0015]所述的藥物的添加量可大于40v / v%。
[0016]所述的藥物的添加量的上限為占整體的50v/v%。
[0017]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝簡單，操作方便，在預(yù)載藥方案中采用物理共混的方法，由于反應(yīng)前藥物是分散于丙交酯熔體，液相條件下的物理共混可以達(dá)到非常均勻的分散度，并且在不影響聚合反應(yīng)的前提下，載藥量可以通過濃度任意控制，載藥量可以達(dá)到40%以上的體積份數(shù)，極大超過一般的物理后載藥工藝(此法藥物的體積分?jǐn)?shù)一般在25%以下)，但藥物若過多則不能被完全聚合包封，從而會造成藥物的損失，降低包封率。此外，該技術(shù)也避免了化學(xué)預(yù)載藥方案中，藥物參與化學(xué)反應(yīng)進(jìn)而影響藥性的可能，從而既保證了藥性的穩(wěn)定，也提高了載藥分散性能和載藥量。此外，其緩釋的速度和濃度可以根據(jù)藥品添加份數(shù)和改性聚乳酸的降解行為來調(diào)節(jié)。
【具體實施方式】
[0018]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0019]實施例1
[0020]I)在聚合管中加入丙交酯單體及甲苯-辛酸亞錫溶液，其中單體(M)與催化劑
(I)辛酸亞錫的摩爾比n (M) / η (I)為5000,將聚合管置于油浴中加熱至140°C,使丙交酯晶體熔融。
[0021]2)待丙交酯單體完全熔融后，向其中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的藥物阿司匹林，攪拌使丙交酯與藥物充分混合。
[0022]3)氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合4h，自然降溫后用丙酮溶解聚合物，隨后用去離子水沉淀，析出白色絮狀聚合物，即為載有阿司匹林的聚乳酸，其中阿司匹林的載藥量可以達(dá)到45v / v%，用去離子水洗滌即可。
[0023]實施例2
[0024]I)在聚合管中加入丙交酯單體及二甲苯-辛酸亞錫溶液，其中單體(M)與催化劑
(I)辛酸亞錫的摩爾比n (M) / η (I)為3000,將聚合管置于油浴中加熱至140°C,使丙交酯晶體熔融。
[0025]2)待丙交酯單體完全熔融后，向其中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的紫杉醇，攪拌使丙交酯與藥物充分混合。
[0026]3)氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合5h，自然降溫后用丙酮溶解聚合物，隨后用乙醚沉淀，析出白色絮狀聚合物，即為載有藥的聚乳酸，其中紫杉醇的載藥量可以達(dá)到40v / v%,用去離子水洗滌即可。
[0027]實施例3
[0028]I)在聚合管中加入丙交酯單體及甲苯-辛酸亞錫溶液，其中單體(M)與催化劑
(I)辛酸亞錫的摩爾比n (M) / η (I)為6000,將聚合管置于油浴中加熱至165°C,使丙交酯晶體熔融。
[0029]2)待丙交酯單體完全熔融后，向其中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的雷帕霉素，攪拌使丙交酯與藥物充分混合。
[0030]3)氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合5h，自然降溫后用丙酮溶解聚合物，隨后用去離子水沉淀，析出白色絮狀聚合物，即為載有藥的聚乳酸，其中雷帕霉素的載藥量可以達(dá)到48v /v%，用去離子水洗滌即可。
[0031]實施例4
[0032]一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，在丙交酯開環(huán)聚合反應(yīng)之前加入對聚合反應(yīng)惰性的藥物，然后在聚合條件下進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合制備聚乳酸，聚合結(jié)束后得到藥物組份負(fù)載于聚乳酸樹脂中的載藥材料，具體采用以下步驟:
[0033]I)將丙交酯單體與催化劑辛酸亞錫按摩爾比為1000: I混合，然后置于油浴中加熱至130。。，
[0034]2)待丙交酯單體熔融后，加入負(fù)載的藥物消炎痛，攪拌實現(xiàn)分散共混，根據(jù)需要達(dá)到的緩釋效果確定藥物的添加量；
[0035]3)在氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合3h ；
[0036]4)自然降溫至室溫，并用丙酮溶解聚合物，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的溶液；
[0037]5)用去乙醚沉淀，析出的白色絮狀聚合物，用去離子水洗滌3遍，30°C真空干燥，即得到載藥量達(dá)到40v / 的聚乳酸。
[0038]實施例5
[0039]一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，在丙交酯開環(huán)聚合反應(yīng)之前加入對聚合反應(yīng)惰性的藥物，然后在聚合條件下進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合制備聚乳酸，聚合結(jié)束后得到藥物組份負(fù)載于聚乳酸樹脂中的載藥材料，具體采用以下步驟:
[0040]I)將丙交酯單體與催化劑辛酸亞錫按摩爾比為10000: I混合，然后置于油浴中加熱至200°C ；
[0041]2)待丙交酯單體熔融后，加入負(fù)載的藥物雙氯芬酸鈉，攪拌實現(xiàn)分散共混，根據(jù)需要達(dá)到的緩釋效果確定藥物的添加量；
[0042]3)在氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合IOh ；
[0043]4)自然降溫至室溫，并用丙酮溶解聚合物，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的溶液；
[0044]5)用乙醚沉淀，析出的白色絮狀聚合物，用去離子水洗滌5遍，60°C真空干燥，SP得到載藥量達(dá)到50v / 的聚乳酸。 [0045]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)作任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，該方法在丙交酯開環(huán)聚合反應(yīng)之前加入對聚合反應(yīng)惰性的藥物，然后在聚合條件下進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合制備聚乳酸，聚合結(jié)束后得到藥物組份負(fù)載于聚乳酸樹脂中的載藥材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，該方法具體采用以下步驟: 1)將丙交酯單體與催化劑按摩爾比為100-10000: I混合，然后置于油浴中加熱至130-200 0C ； 2)待丙交酯單體熔融后，加入負(fù)載的藥物，攪拌實現(xiàn)分散共混，根據(jù)需要達(dá)到的緩釋效果確定藥物的添加量’ 3)在氮氣保護(hù)下常壓保溫聚合3-10h； 4)自然降溫至室溫，并用丙酮溶解聚合物，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%-20%的溶液； 5)用去離子水或乙醚沉淀，析出的白色絮狀聚合物，用去離子水洗滌3-5遍，30-600C真空干燥，即得到載藥聚乳酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，所述的催化劑為辛酸亞錫。
4.根據(jù)權(quán)利 要求2所述的一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，所述的藥物為對丙交酯聚合反應(yīng)條件呈惰性的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，所述的藥物為阿司匹林、紫杉醇、消炎痛、雙氯芬酸鈉或雷帕霉素。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、4、5中任一項所述的由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，所述的藥物的添加量可大于40v / v%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的由丙交酯混藥聚合獲得載藥聚乳酸的方法，其特征在于，所述的藥物的添加量的上限為占整體的50v / v%。
【文檔編號】C08G63/85GK103910857SQ201410135966
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】萬錒俊, 朱曉敏, 涂海雁, 黃然 申請人:上海交通大學(xué)