專利名稱：一種聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子合成和生物化學(xué)修飾領(lǐng)域，特別涉及一種聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)。
背景技術(shù)：
聚乙二醇化(PEGylation)是藥物修飾的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基團(tuán)與藥物分子(包括蛋白藥物和有機(jī)小分子藥物)、肽類、糖類、脂類、寡核苷酸、親和配體、輔因子、脂質(zhì)體以及生物材料等通過(guò)共價(jià)鍵進(jìn)行偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物和其他生物相關(guān)物質(zhì)的聚乙二醇修飾。經(jīng)修飾后的藥物分子將具備聚乙二醇的許多優(yōu)良性質(zhì)(如親水性、柔性、抗凝血性等)。同時(shí)，由于聚乙二醇的空間排斥效應(yīng)，聚乙二醇修飾后的藥物避免腎小球的過(guò)濾生物反應(yīng)如免疫反應(yīng)，使其比未修飾的藥物在血液中有著更長(zhǎng)的半衰期。例如Greenwald等人(J. Org. Chem. 1995, 331-336)通過(guò)與聚乙二醇偶聯(lián)的手段修飾紫杉醇，增加其水溶性。但是在不減少藥物活性的前提下，需要足夠大分子量的聚乙二醇來(lái)充分改善藥物在體內(nèi)的狀態(tài)，增強(qiáng)親水性、延長(zhǎng)半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白質(zhì)和其他生物分子中，可用于修飾的活性官能團(tuán)比較少，為了獲得足夠大分子量的聚乙二醇，蛋白質(zhì)與聚乙二醇的連接就顯得特別的重要。相對(duì)于相同分子量的線性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形態(tài)，帶支鏈的聚乙二醇可以在藥物的表層形成一層傘形的保護(hù)層，增大了藥物分子周圍的空間位阻，比線性聚乙二醇能更有效地阻止體內(nèi)其它大分子物質(zhì)對(duì)藥物的進(jìn)攻，減少了藥物在生物體內(nèi)失活或被酶水解的程度，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。自1995年，Monfardini將兩根線性甲氧基聚乙二醇分別接到賴氨酸的兩個(gè)氨基上得到兩臂的分叉型(V型)聚乙 二醇，再將賴氨酸的羧基活化成琥珀酰亞胺活性酯，并用于蛋白質(zhì)修飾研究(Bioconjugate Chem. 1995, 6, 62-69)以后,這種方法被推廣為最普遍的制備單一官能化的支化聚乙二醇及其藥物衍生物的方法，并已經(jīng)在三種商業(yè)化的藥物中得到應(yīng)用。但是這個(gè)方法存在合成周期長(zhǎng)、合成效率低、產(chǎn)物在堿性條件下不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。除此以外，由于賴氨酸中兩個(gè)氨基的不對(duì)稱性，必然導(dǎo)致在修飾過(guò)程中產(chǎn)生差異性，導(dǎo)致部分單修飾或加入大過(guò)量的聚乙二醇，增加了純化的困難和成本。并且，在聚乙二醇修飾干擾素α中，干擾素α與聚乙二醇通過(guò)三個(gè)尿烷和酰胺鍵進(jìn)行結(jié)合，而這些鍵在堿性條件下或貯存期間易于水解，可能導(dǎo)致部分支鏈被水解，影響藥物的性質(zhì)和應(yīng)用。此外，文獻(xiàn)報(bào)道的多臂星型聚乙二醇(PEG)的合成也可由多活性官能團(tuán)小分子同時(shí)引發(fā)制備得到，這些聚合物的結(jié)構(gòu)都具有良好的規(guī)整性，較低的分子量單分散性。例如，以2-羥甲基-1，3丙二醇、季戊四醇等多羥基小分子都可以作為引發(fā)劑得到多臂星型PEG(MacromoIecules2000, 33, 5418-5426), Gnanou 等則制備了 Dendrimer 結(jié)構(gòu)的聚乙二醇(Polymer2003, 44，5067-5074)。然而，這些多臂聚乙二醇中每條臂的端基往往含有相同的羥基官能團(tuán)，不能進(jìn)行特異性反應(yīng)。
因此，有必要開發(fā)易于制備的單一官能化且產(chǎn)品參數(shù)易控的聚乙二醇，以便獲得單一官能化的聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的，是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供單一官能化的聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)。本發(fā)明的上述目的通過(guò)如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)的通式如式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)的通式如式(I)所示
2.如權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述X1J2為甲基、乙基、丙基、丙稀基、丙塊基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、庚基、2_乙基己基、羊基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、芐基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也可以不同。
3.如權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述LpL2為具有I 至20個(gè)碳原子的二價(jià)烴基。
4.如權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述LpL2為含有在光照、酶、酸性或堿性條件下穩(wěn)定存在的醚基、硫醚基、酰胺基、雙鍵、三鍵或二級(jí)氨基的二價(jià)烴基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述R1為氫原子、 具有I至20個(gè)碳的烴基或含有在陰離子聚合條件下穩(wěn)定存在的修飾基團(tuán)的具有I至20個(gè)碳的烴基。
6.如權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述D為多肽、蛋白質(zhì)、酶、小分子藥物、染料、脂質(zhì)體、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留體化合物、脂類化合物、磷脂、糖脂、糖蛋白、類固醇、細(xì)胞、病毒或膠束。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述!^、巧為 10 800的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述!^、巧為 50^500的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述113為11飛00 的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)，其特征在于，所述113為1廣200 的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開一種聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)。所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)的通式如式(1)所示，其中，X1、X2為具有1至20個(gè)碳原子的烴基；n1、n2為1~1000的整數(shù)；n3為11~1000的整數(shù)；L1、L2為在光照、酶、酸性或堿性條件下穩(wěn)定存在的連接基團(tuán)；p、q獨(dú)立地為0或1；R1為氫原子或具有1至20個(gè)碳的烴基；D為生物相關(guān)物質(zhì)；Z為連接基團(tuán)，能與生物相關(guān)物質(zhì)反應(yīng)的官能團(tuán)通過(guò)該連接基團(tuán)連接于對(duì)稱軸聚乙二醇主鏈上；L3為對(duì)稱軸聚乙二醇主鏈所帶能與生物相關(guān)物質(zhì)反應(yīng)的官能團(tuán)在與生物相關(guān)物質(zhì)反應(yīng)后的殘基。所述聚乙二醇修飾的生物相關(guān)物質(zhì)保持了良好的生物活性，且具有更好的溶解性、更長(zhǎng)的生物體內(nèi)代謝半衰期。
文檔編號(hào)C08G65/329GK103044676SQ201310017350
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月17日
發(fā)明者翁文桂, 劉超, 廖金城, 袁金春 申請(qǐng)人:廈門賽諾邦格生物科技有限公司