注塑的劑型的制作方法
【專利摘要】具有良好品質(zhì)的注塑的劑型外殼可通過以下步驟制備：a)提供組合物，該組合物包含i)25至90wt%的乙基纖維素，ii)7.5至60wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量，條件是所述組合物包含0wt%或不多于10wt%的明膠和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和b)使所述組合物經(jīng)受剪切和熱量從而使所述組合物塑化，將經(jīng)塑化的組合物注塑成三維的劑型外殼。
【專利說明】注塑的劑型
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有用于放置活性成分的空腔的注塑的劑型，例如膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002]已知各種類型的劑型例如藥物劑型用于口服給藥。膠囊是廣為人知的劑型，其通常由外殼組成，所述外殼填充有一種或多種特定物質(zhì)(包括活性成分)。外殼可以是軟或硬的穩(wěn)定外殼，其包含形成膜的聚合物如明膠，改性淀粉或改性纖維素。硬膠囊通常通過使用浸潰模塑法制造。美國專利2，526，683公開了通過浸潰涂布法制備甲基纖維素藥用膠囊的方法。該方法由以下步驟組成:將預(yù)加熱至40° C-85° C的形成膠囊的栓(pin)浸潰到溫度保持在低于開始膠凝的溫度的甲基纖維素的水溶液，拉出栓，將栓放進(jìn)溫度高于膠凝溫度的烘箱中，將膜干燥。當(dāng)將熱栓浸潰到甲基纖維素的水溶液中時，組合物在栓的表面上膠凝，并且當(dāng)將栓拉出時，在栓上形成具有一定厚度的膠凝液體的膜。通常將栓放進(jìn)烘箱中干燥。該技術(shù)通常稱為"熱膠凝"。然后將干燥的膠囊剝下，切成要求的尺寸，將主體和帽安裝在一起。
[0003]盡管這種公知技術(shù)具有很多優(yōu)點(diǎn)，但是其也具有某些限制。甲基纖維素的水溶液的粘度必須在相對窄的范圍內(nèi)，并且每批批料需要一致，才能制得具有均勻厚度的膠囊。同樣，膠囊外殼的壁厚取決于甲基纖維素溶液的粘度和固含量，并且在一個浸潰步驟中不能增大到超過某一厚度。如果需要較高厚度的壁，需要多個浸潰步驟和干燥循環(huán)，這是耗時且不是經(jīng)濟(jì)可行的。而且，在干燥步驟過程中水的蒸發(fā)可能導(dǎo)致膠囊外殼的瑕疵。
[0004]美國專利4，790, 881公開了包含親水聚合物組合物的可模塑的非明膠，該組合物包含5至25%的水。將親水聚合物和所述水加熱，同時保持預(yù)定的水含量，以形成熔體，將水混合物中的親水聚合物加熱至高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和高于其熔點(diǎn)，以將熔體溶解在水中。加熱的組合物通過注塑法形成膠囊。但是，熔融溫度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于100° C，這導(dǎo)致精確的水含量控制變得非常困難。正如美國專利4，790，881所指出，保持精確的聚合物的水含量對于以所需速度適當(dāng)操作是關(guān)鍵的。
[0005]為解決膠囊外殼瑕疵的問題，美國專利申請公開2003/0104047公開了制造非明膠硬膠囊外殼的方法。外殼通過熱熔融方法制備，該方法包括:將形成膠囊的組合物(優(yōu)選為粉末狀形式)加入到模具中，加熱模具，將預(yù)加熱的形成膠囊的杵插入模具中從而將熔融的形成膠囊的組合物涂布到杵上，從加熱的模具拉出加熱的杵，由此可以將涂布的形成膠囊的組合物進(jìn)一步冷卻、干燥和從杵上取下。該方法具有超越常規(guī)“浸潰模塑方法”的優(yōu)點(diǎn)，因為其不需要形成膠囊的組合物預(yù)溶解于溶液中，由此在將杵上的膠囊外殼硬化和干燥時無需蒸發(fā)溶劑。但是，在該方法中，熔融的形成膠囊的組合物的粘度也必須在相對窄的范圍內(nèi)，從而能夠在杵上制得具有均勻厚度或重量的`膠囊外殼。
[0006]美國專利申請公開2005/0175687涉及用于注塑單組分或多組分藥物劑型的聚合物組合物。一方面，公開的組合物包含20至70重量％的Eudragit4135F、20至70重量％的羥基丙基纖維素衍生物、O至30重量％的溶解改性賦形劑、O至30重量％的潤滑劑、O至10重量％的塑化劑和O至10重量％的加工劑。另一方面，公開的組合物包含15至50重量％的Eudragit4135F、至少兩種羥基丙基纖維素聚合物(各自具有不同的分子量，總存在量為20至70重量％)、存在量為10至25重量％的潤滑劑、任選的存在量為O至70重量％的溶解改性賦形劑、O至10重量％的表面活性劑、O至10重量％的塑化劑和O至10重量％的加工劑。將組合物擠出、制粒、然后注塑。遺憾的是，該公開中的大部分實施例表現(xiàn)出不足，例如模具的不完全填充或膠囊外殼的小裂縫。
[0007]國際專利申請公開W02005/089726公開了組合物，其包含10至80重量％的Eudragit RL100或RS100、20至70重量％的溶解改性賦形劑、5至25重量％的潤滑劑、任選的至多10重量％的表面活性劑、任選的至多10重量％的塑化劑和任選的至多10重量％的加工劑。制造者Rhom Pharma描述聚合物Eudragit RL100或RS100是與pH無關(guān)的不溶于水的顆粒。將聚合物Eudragit RL100描述為高滲透性的，而將聚合物Eudragit RS100描述為具有低滲透性的聚合物顆粒。將組合物擠出、制粒、然后注塑。實施例2表現(xiàn)出不足，例如開裂的或不完全模塑的膠囊外殼。這些不足的膠囊外殼是外涂布的。但是，外涂層可以確定劑型的溶解速率。
[0008]由于膠囊用作活性成分的劑型和給藥形式，該活性成分的物理條件可在很大范圍內(nèi)變化，例如，大范圍粒度的固體材料或大范圍粘度的液體材料，大范圍在水中的溶解度，和巨大范圍的所需效果和劑量體系，顯然一種類型的劑型無法滿足所有需要。因此，技術(shù)人員一直在尋找用于擴(kuò)展本領(lǐng)域中將活性成分給藥于個體的新劑型。
[0009]本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供劑型例如膠囊的新型外殼，其可以在不使用浸潰涂布法的情況下以良好的品質(zhì)制備。
[0010]本發(fā)明的優(yōu)選目標(biāo)是提供劑型例如膠囊的新型外殼，其可以在不使用浸潰涂布法的情況下制備，其具有良好品質(zhì)，使得它們在制備和處理劑型的過程中不會破碎或碎裂，并且其在劑型被個體吸收之后可足·夠快地碎裂，從而使活性成分從劑型例如膠囊中釋放。
[0011]本發(fā)明更優(yōu)選的目標(biāo)是提供劑型例如膠囊的新型外殼，其在制備和處理劑型的過程中不會破碎或碎裂，但是其在劑型被個體吸收之后可以控制活性成分從劑型的釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的一方面是注塑的劑型外殼，可通過以下步驟制備:
[0013]a)提供組合物,該組合物包含i) 25至90wt%的乙基纖維素，ii) 7.5至60wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量，條件是所述組合物包含0wt%或不多于10wt%的明膠和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
[0014]b)使所述組合物經(jīng)受剪切和熱量從而使所述組合物塑化，將經(jīng)塑化的組合物注塑成三維的劑型外殼。
[0015]本發(fā)明的另一方面是劑型，其包含上述注塑的外殼和一種或多種活性成分。
[0016]本發(fā)明的又一方面是制備劑型外殼的方法，其包括以下步驟
[0017]a)提供組合物,其包含i) 25至90wt%的乙基纖維素，ii) 7.5至60wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量，條件是所述組合物包含Owt%或不多于10wt%的明膠和Owt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
[0018]b)使所述組合物經(jīng)受剪切和熱量從而使所述組合物塑化，將經(jīng)塑化的組合物注塑成三維的劑型外殼。
[0019]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，具有良好品質(zhì)的劑型外殼例如膠囊外殼可以由以上步驟a)中提及的組合物通過以下步驟制備:使該組合物經(jīng)受剪切和熱量以將其塑化，然后進(jìn)行注塑。劑型外殼例如膠囊外殼具有良好的品質(zhì)，使得它們在制備和處理劑型的過程中不會破碎或碎裂，并且在劑型被個體吸收之后可足夠快地碎裂從而使活性成分從劑型例如膠囊中釋放。而且，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，外殼的碎裂可以通過如下過程在寬時間段范圍內(nèi)變化而不會損害外殼的擠出性和品質(zhì):如本申請所述調(diào)節(jié)用于制備注塑外殼的組合物的組分i)、ii)和iii)的類型和重量范圍。這使得可以制備以受控方式釋放活性成分的劑型外殼例如膠囊外殼。這樣的劑型稱為“控釋(Controlled release) ”或“持續(xù)釋放(sustainedrelease) ”劑型。本發(fā)明擴(kuò)大了可用劑型的種類并且開發(fā)了健康護(hù)理中新的可能性去調(diào)節(jié)活性成分對特定需求的劑型體系。例如，由于本發(fā)明，劑型的外殼不限于由水溶性聚合物通過浸潰涂布制備的那些，并且可以制得寬范圍的外殼厚度。
【具體實施方式】
[0020]用于制備注塑的劑型外殼的組合物包含至少25%、優(yōu)選為至少30%、更優(yōu)選為至少35%的乙基纖維素，基于組合物的總重量。組合物包含至多90%、優(yōu)選為至多80%、更優(yōu)選為至多70%、最優(yōu)選為至多60%的乙基纖維素，基于組合物的總重量。出乎意料地，具有良好品質(zhì)的劑型的外殼可以通過注塑制備，甚至當(dāng)乙基纖維素在待注塑的組合物中的濃度低至25%或高至90%也是如此。以下實例說明在寬范圍的乙基纖維素濃度制備具有良好品質(zhì)的膠囊。與由具有較高濃度乙基纖維素的組合物制備的劑型相比，由具有較低濃度乙基纖維素的組合物制備的劑型往往在較短時間段內(nèi)從劑型釋放活性成分。這允許生產(chǎn)特制劑型，其中可以將活性成分的釋放調(diào)節(jié)為適于給定活性成分的特定劑型體系，而不會危害注塑的劑型外殼的品質(zhì)。乙基纖維素的乙氧基取代度優(yōu)選為40至55%，更優(yōu)選為43至53%，最優(yōu)選為44至51%。百分比乙氧基取代度基于取代的產(chǎn)物的重量并且根據(jù)Zeisel氣相色譜技術(shù)確定，如描述于ASTM D4794-94(2003)。乙基纖維素的分子量表示為在25° C在80體積％甲苯和20體積％乙醇的混合物中測得的乙基纖維素的5wt%溶液的粘度。乙基纖維素濃度基于甲苯、乙醇和乙基纖維素的總重量。粘度使用Ubbelohde管按照ASTM D914-00所述并進(jìn)一步按照ASTM D446-04所述測量，所述ASTM D446-04在ASTM D914-00中引用。乙基纖維素的粘度通常為至多400mPa.s,優(yōu)選為至多300mPa.s,更優(yōu)選為至多IOOmPa.s,最優(yōu)選為至多50mPa.s,作為5wt%溶液在25° C在80體積％甲苯和20體積％乙醇的混合物中測得。乙基纖維素的粘度通常為1.0mPa.s或更大，優(yōu)選為2.0mPa.s或更大，更優(yōu)選為
5.0mPa.s或更大，最優(yōu)選為7.0mPa.s或更大，作為5wt%溶液在25° C在80體積％甲苯和20體積％乙醇的混合物中測得。優(yōu)選的乙基纖維素是高級ETH0CEL乙基纖維素，其可商購于The Dow Chemical Company of Midland, Michigan。也可使用兩種或更多種不溶于水的多糖衍生物。[0021]此外，組合物包含至少7.5%、優(yōu)選為至少10%、更優(yōu)選為至少15%%、最優(yōu)選為至少20%的不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，基于組合物的總重量。不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物的量為至多60%，優(yōu)選為至多50%，更優(yōu)選為至多40%，最優(yōu)選為至多35%，基于組合物的總重量。組合物可以包含多于一種多糖或多糖衍生物，條件是它們的總重量百分比在上述范圍內(nèi)。
[0022]多糖和多糖衍生物的實例包括阿拉伯樹膠，黃原膠，刺梧桐樹膠，黃蓍膠，茄替膠，角叉菜膠，葡聚糖，藻酸鹽，瓊脂，胞外多糖膠，半乳糖甘露糖(galIactomannans)例如瓜爾膠,果膠,淀粉,淀粉衍生物,瓜爾膠衍生物和黃原膠衍生物。淀粉衍生物、瓜爾膠衍生物和黃原膠衍生物更詳細(xì)地描述于歐洲專利EP0504870B，第3頁第25-56行和第4頁第1_30行。有用的淀粉衍生物為，例如淀粉醚，例如羥基丙基淀粉或羧基甲基淀粉，或"羧甲淀粉鈉(Explotab) 〃(淀粉乙醇酸鈉)。有用的瓜爾膠衍生物為，例如羧基甲基瓜爾膠，羥基丙基瓜爾膠，羧基甲基羥基丙基瓜爾膠或陽離子化的瓜爾膠。優(yōu)選的羥基丙基瓜爾膠及其生產(chǎn)描述于美國專利4，645，812，第4-6欄。優(yōu)選的多糖衍生物是纖維素酯或纖維素醚，更優(yōu)選為不同于乙基纖維素的纖維素醚。優(yōu)選的纖維素醚是羧基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧基甲基纖維素；羧基-C1-C3-烷基羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧基甲基羥基乙基纖維素；C1-C3-烷基纖維素，例如甲基纖維素K1-C3-烷基羥基-Cf烷基纖維素，例如羥基乙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素或乙基羥基乙基纖維素；羥基-Cp3-烷基纖維素，例如羥基乙基纖維素或羥基丙基纖維素；混合的羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羥基乙基羥基丙基纖維素，或烷氧基羥基乙基羥基丙基纖維素，其中烷氧基是直鏈或支化的且包含2至8個碳原子。纖維素衍生物優(yōu)選為水溶性的，這表明它們在水中的溶解度為至少I克，更優(yōu)選為至少2克，最優(yōu)選為至少5克，在100克蒸餾水中在25° C和I個大氣壓測得。
[0023]特別優(yōu)選的纖維素醚是甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，以及這些纖維素醚中兩種或更多種的組合。這些纖維素醚的粘度優(yōu)選為1.2至200mPa.s,更優(yōu)選為2至IOOmPa.s,最優(yōu)選為2至50mPa.s,作為2重量％水溶液在20° C根據(jù)ASTM D2363-79 (再批準(zhǔn)的，2006)測得。
·[0024]最優(yōu)選地，纖維素醚是甲基纖維素，特別是下述甲基纖維素，其甲基取代程度DS甲基為1.2至2.2，優(yōu)選為1.5至2.0。醚側(cè)基，即DS_，的確定可以按K.L.Ketterer，ff.E.Kester, D.L.Wiederrich,和J.A.Grover所描述的進(jìn)行，纖維素醚中烷氧基取代的石角定可以通過 Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry, Vol.51, N0.13,Novl979, 2172-76 的描述進(jìn)行。
[0025]其它優(yōu)選的纖維素醚是交聯(lián)的羧基甲基纖維素或非交聯(lián)的羧基甲基纖維素，優(yōu)選為它們的鈉鹽形式。優(yōu)選地，羧基甲基纖維素是稍微交聯(lián)的，使得其可在水中溶脹。優(yōu)選的交聯(lián)的羧基甲基纖維素可以商品名Ac-Di Sol交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聚合物(crosscarmellose sodium polymer)商購自 FMC BioPolymer, Philidelphia, USA。
[0026]用于制備注塑的劑型外殼的組合物不包含任何量的明膠，或包含不多于10%、優(yōu)選為不多于5%、最優(yōu)選為不多于2%的明膠，基于組合物的總重量。最優(yōu)選地，組合物不包含任何量的明膠。
[0027]此外，用于制備注塑的劑型外殼的組合物不包含任何量的或包含不多于10%、優(yōu)選為不多于8%、最優(yōu)選為不多于5%的聚合物，該聚合物包括均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，基于組合物的總重量。在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物不包含任何量的這樣的均聚物或共聚物。
[0028]此外，用于制備注塑的劑型外殼的組合物包含至少2.5wt%、優(yōu)選為至少5wt%、更優(yōu)選為至少10wt%、最優(yōu)選為至少15wt%、特別是至少20wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分作為組分iii)，基于組合物的總重量。不同于多糖和多糖衍生物的組分iii)的量為至多50wt%，優(yōu)選為至多45wt%，更優(yōu)選為至多40wt%，特別為至多35wt%，基于組合物的總重量。所述一種或多種組分iii)優(yōu)選地選自不同于多糖和多糖衍生物的形成膜的聚合物或賦形劑，它們有助于熔體流動、強(qiáng)度、和其它所需的注塑特性。這些賦形劑包括但不限于，潤滑劑或增滑劑(glidants)，塑化劑，吸收增強(qiáng)劑，表面活性劑，溶解改性劑，加工助劑，調(diào)味劑，例如甜味劑，和染料。另外的組分更詳細(xì)地描述于下文。
[0029]用于制備注塑的劑型外殼的組合物優(yōu)選地包含I至50wt%、更優(yōu)選為10至45wt%、最優(yōu)選為20至40wt%的塑化劑，基于組合物的總重量?？捎糜诒景l(fā)明的示例性的塑化劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，甘油醋酸酯，檸檬酸三丁酯，檸檬酸乙酰三乙酯(ATEC)，檸檬酸乙酰三丁酯(ATBC)，I, 2-丙二醇，甘油的單乙酸酯、甘油的二乙酸酯和甘油的三乙酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯(DBS)，鄰苯二甲酸二乙酯，乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯，聚乙二醇，甘油，磺基琥珀酸二辛基鈉，聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯，硬脂醇(1-十八烷醇)，或蓖麻油；及其組合或混合物。
[0030]可能期望將表面活性劑混入到組合物中以降低組合物的粘度和表面張力，其混入量優(yōu)選為O至10%，更優(yōu)選為O至5%，基于組合物的總重量。優(yōu)選的表面活性劑是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，卵磷脂，二辛基磺基琥珀酸鈉，月桂基硫酸鈉(也稱為十二烷基硫酸鈉(SDS)，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，即，聚山梨醇酯例如Tween?(例如TWeen20、60和80)，山梨聚糖脂肪酸酯，即，山梨聚糖單月桂酸酯，山梨聚糖單油酸酯，山梨聚糖單棕櫚酸酯，山梨聚糖單硬脂酸酯，Triton X-200，單硬脂酸甘油酯，蔗糖脂肪酸酯，例如硬脂酸蔗糖酯，油酸蔗糖酯，棕櫚酸蔗糖酯，或月桂酸蔗糖酯。
[0031]用于制備注塑的劑型外殼的組合物也可以包含一種或多種模加工劑，例如一種或多種潤滑劑或增滑劑，其量優(yōu)選為O至20%，更優(yōu)選為O至10%，最優(yōu)選為0.5至5%，基于組合物的總重量。這些包括但不限于，甘油酯(油和脂肪)，蠟和磷脂，例如不飽和與飽和植物脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鋁，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，和硬脂酸錫，硬脂醇，硬脂酸，單硬脂酸甘油酯(GMS)，滑石，有機(jī)硅，二氧化硅，無定形硅酸，蒸氣沉積二氧化硅和卵磷脂；及其組合或混合物。
[0032]可能也需要混入加工助劑或補(bǔ)強(qiáng)劑，例如滑石，其量優(yōu)選為O至10%，基于組合物
的總重量。
[0033]此外，注塑的劑型外殼可以包含一種或多種溶解改性劑，或通過改變外殼的腐蝕和/或溶脹特性有助于釋放改性的物質(zhì)，其量優(yōu)選為0.5至50%，更優(yōu)選為2.5至20%,基于組合物的總重量?？梢允褂煤芏嗖煌N類的試劑，而且包括下述類別試劑，例如商購自BASF (Germany)的已知由 〃Kol Iidon-CL 〃表示的分解質(zhì)，(交聯(lián)的 PVP), Kollidon VA64(共聚維酮(copovidone))，低分子量溶質(zhì)，例如乳糖；和無機(jī)鹽例如氯化鈉?？梢詥为?dú)使用一種或多種類別的溶解改性賦形劑，或?qū)⑺鼈儽舜私M合成混合物使用。
[0034]此外，注塑的劑型外殼可以包含其它已知的任選輔料，例如著色劑，抗氧化穩(wěn)定劑，香料，加工助劑，脫模劑或輔料，使用它們可促使將外殼的部件例如膠囊主體和帽更容易地熔接在一起，例如遮光劑材料例如碳，氧化鐵或二氧化鈦。
[0035]此外，用于制備注塑的劑型外殼的組合物優(yōu)選包含不多于15%、更優(yōu)選為不多于10%、最優(yōu)選為不多于4%、特別為不多于2%的水或有機(jī)溶劑，基于組合物的總重量。在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物不包含任何含量的水或有機(jī)溶劑。注塑的劑型外殼優(yōu)選包含:
i)30至85wt%、更優(yōu)選為35至80wt%、最優(yōu)選為35至60wt%的乙基纖維素，ii)優(yōu)選為5至50wt%、更優(yōu)選為10至50wt%、最優(yōu)選為20至40wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，例如甲基纖維素，和iii) 10至40wt%、更優(yōu)選為15至40wt%、最優(yōu)選為20至40wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于組合物的總重量。
[0036]在本發(fā)明方法的步驟a)中，可以將組分i)、ii)和iii)以常規(guī)方式共混，例如在本領(lǐng)域已知的混合機(jī)例如Henschel或Hobart混合機(jī)中共混?？商鎿Q地，可以將組分i)、
ii)和iii)在V-共混機(jī)中混合，然后使其經(jīng)受碾壓。
[0037]在本發(fā)明方法的步驟b)中，使上述組合物經(jīng)受剪切和熱量以使組合物塑化。使組合物經(jīng)受剪切和熱量的裝置是本領(lǐng)域公知的，例如單螺桿擠出機(jī)，柱塞式擠出機(jī)，雙螺桿擠出機(jī)，Buss捏合機(jī)，Banbury混合機(jī)，行星式擠出機(jī)，或往復(fù)式單螺桿擠出機(jī)。優(yōu)選將組合物加熱至100至250° C、更優(yōu)選為120至240° C的溫度。使步驟a)中提供的上述組合物經(jīng)受剪切和熱量的優(yōu)選方法是通過熱熔體擠出進(jìn)行。進(jìn)行熱熔體擠出的方法是公知的；在這些方法中，將所選成分進(jìn)料到擠出機(jī)器的進(jìn)料斗中。容易獲得的適宜的公知設(shè)備用于進(jìn)行本申請共混物的熱熔體擠出，例如單螺桿擠出機(jī)，雙螺桿擠出機(jī)，往復(fù)式螺桿擠出機(jī)，和buss捏合機(jī)。
[0038]進(jìn)行熱熔體擠出的優(yōu)選方法是為注塑機(jī)器(往復(fù)式擠出或連續(xù)擠出)的一部分的單螺桿擠出機(jī)，柱塞式壓塑機(jī)或樹脂轉(zhuǎn)移模塑法。
[0039]然后將塑化的組合物注塑成劑型的外殼，所述劑型即為具有空腔的三維劑型，例如膠囊。優(yōu)選在將塑化的組合物注`塑成劑型外殼之前，不使塑化的組合物經(jīng)受制粒步驟。與US2005/0175687和W02005/089726中的教導(dǎo)相反，塑化的組合物不需要在塑化步驟和注塑步驟之間的制粒步驟，這會顯著減少用于制備注塑外殼的時間和資金。而且，可以避免由于注塑所需對材料的制粒和重新加熱造成組合物上的高應(yīng)力。注塑步驟b)可以按類似于制備明膠膠囊通常已知的方式進(jìn)行。廣泛多種的硬質(zhì)明膠膠囊形狀和部件的制備描述于，例如，美國專利4，738，817 ;4，576，284和4，738，724。膠囊可以是單室或多室的。膠囊的厚度可以是均勻或非均勻的，例如在多室膠囊中，不同室的壁材料的厚度可以不同。如何制備多室膠囊，包括其中每個室具有不同藥物釋放特征的類型、或者例如其中每個室包含不同藥物物質(zhì)或配方的類型，也可由例如W02005/089726的第I和2頁中引用的現(xiàn)有技術(shù)得知。注塑的劑型外殼的厚度優(yōu)選為0.100至0.500mm，更優(yōu)選為0.125至0.400mm。本發(fā)明的注塑外殼的一個優(yōu)點(diǎn)是可以制得多種厚度，而這例如可適應(yīng)劑型中包含的活性成分的所需釋放。另外或可替換地，外殼可以具有一個或多個弱化的區(qū)域或點(diǎn)，該區(qū)域或點(diǎn)優(yōu)先溶解，由此可以確定活性成分釋放的起始時間和/或速率。例如，這樣的弱化點(diǎn)可以包括外殼壁上的孔，例如小孔，例如激光鉆的孔，這些孔由聚合物材料的膜關(guān)閉和/或覆蓋，所述聚合物材料的膜在消化道的預(yù)定點(diǎn)溶解，例如為腸用聚合物材料。例如，這樣的弱化點(diǎn)可以包括在形成外殼的模塑操作過程中形成的外殼壁中的稀薄部分。[0040]本發(fā)明的外殼用于制備包含外殼和一種或多種活性成分的劑型，特別是用于制備包含適于口服給藥的一種或多種活性成分的口服劑型。包含在任何膠囊室中的活性成分可以按任何適當(dāng)?shù)男问酱嬖冢缱鳛榉勰?、顆粒、緊壓物(compact)、微膠囊、凝膠、糖漿或液體存在，條件是膠囊室壁對后三種形式的液體物質(zhì)足夠惰性。使用多種活性成分，通常為生物活性成分，例如維生素，草藥和礦物補(bǔ)充劑和藥物。生物活性成分包括疏水、親水和兩性化合物。劑型中包含的活性成分的量可以根據(jù)以下因素變化:化合物的藥理學(xué)活性，待治療的癥狀，目標(biāo)劑量體系，計劃的給藥方法，劑型的完整性或穩(wěn)定性或其它這樣的原因。室的內(nèi)容物例如藥物物質(zhì)可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如常規(guī)用于填充膠囊的那些方法弓丨入到室中，例如用于定量給藥或模頭填充的栓。優(yōu)選地，將組合物注塑成膠囊主體和膠囊帽的形狀，將一種或多種活性成分和任選的添加劑填充進(jìn)膠囊主體，將膠囊帽熔接或機(jī)械連接于膠囊主體。
[0041]實施例
[0042]以下實施例僅用于說明的目的，不意圖限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則所有的份和百分比均基于重量。
[0043]用于實施例的乙基纖維素作為ETH0CEL標(biāo)準(zhǔn)IOPremium或ETH0CEL標(biāo)準(zhǔn)20Premium乙基纖維素聚合物可商購自The Dow Chemical Company,在以下表1中縮寫為EC StdlO和EC Std20。兩者的乙氧基含量都為48.0-49.5%。ETH0CEL標(biāo)準(zhǔn)IOPremium乙基纖維素聚合物的粘度為9-llmPa.s，作為在由80%甲苯和20%乙醇組成的溶劑中的5%溶液在25° C在Ubbelohde粘度計中測得。ETH0CEL標(biāo)準(zhǔn)20Premium乙基纖維素聚合物的粘度為 18_22mPa.S。
[0044]用于實施例的甲基纖維素作為METHOCEL A15纖維素醚商購自TheDow ChemicalCompany,以下表1中縮寫為MC A15。其甲氧基含量為27.5-31.5%，作為在水中2%的溶液在20° C在Ubbelohde粘度計中測得的粘度為14_16mPa.S。
[0045]用于實施例的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是Ac_Di_Sol SD-711交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF, Ph.Eur.，JP (Pharma 等級)，商購自 FMC BioPolymer (Philadelphia, USA) ?
[0046]甘油、硬脂醇(1-十八烷醇)、癸二酸二丁酯(DBS)和摩爾質(zhì)量為380_420g/mol的聚乙二醇(在以下表1中縮寫為PEG400)用作塑化劑。
[0047]硬脂酸鎂用作模加工劑。
[0048]實施例1-7的組合物中各組分列于以下表1。
[0049]表1
[0050]
【權(quán)利要求】
1.注塑的劑型外殼，可通過以下步驟制備: a)提供組合物，該組合物包含i)25至90wt%的乙基纖維素，ii) 7.5至60wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量，條件是所述組合物包含Owt%或不多于10wt%的明膠和0界七％或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和 b)使所述組合物經(jīng)受剪切和熱量從而使所述組合物塑化，將經(jīng)塑化的組合物注塑成三維的劑型外殼。
2.權(quán)利要求1的外殼，其為膠囊外殼。
3.權(quán)利要求1或2的外殼，其中所述多糖衍生物ii)是不同于乙基纖維素的纖維素醚。
4.權(quán)利要求1或2的外殼，其中所述多糖衍生物ii)是選自以下的纖維素醚:甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，交聯(lián)的羧基甲基纖維素，非交聯(lián)的羧基甲基纖維素，以及這些纖維素醚中兩種或更多種的組合。
5.權(quán)利要求1或2的外殼，其中所述多糖衍生物ii)是甲基纖維素。
6.前述權(quán)利要求任一項的外殼，其包含i)30至80?丨％的乙基纖維素，ii)10至50wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii) 10至40被％不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量。
7.權(quán)利要求6的外殼，其包含i)35至70wt%的乙基纖維素，ii)15至50wt%不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii) 15至40wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量。`
8.權(quán)利要求7的外殼，其包含i)35至60wt%的乙基纖維素，ii)20至40wt%的甲基纖維素，和iii) 20至40wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量。
9.前述權(quán)利要求中任一項的外殼，其中所述組合物不包含多于15%的水或有機(jī)溶劑，基于所述組合物的總重量。
10.前述權(quán)利要求中任一項的外殼，其可在無需在塑化步驟和注塑步驟之間的制粒步驟的情況下制備。
11.劑型，其包含一種或多種活性成分和權(quán)利要求1至10任一項的外殼。
12.權(quán)利要求11的劑型，其中所述外殼的外形為膠囊主體和熔接或機(jī)械連接于所述膠囊主體的膠囊帽。
13.制造劑型外殼的方法，包括以下步驟 a)提供組合物，其包含i)25至90wt%的乙基纖維素，ii)7.5至60被％不同于乙基纖維素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一種組分，基于所述組合物的總重量，條件是所述組合物包含0wt%或不多于10wt%的明膠和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和 b)使所述組合物經(jīng)受剪切和熱量從而使所述組合物塑化，將經(jīng)塑化的組合物注塑成三維的劑型外殼。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在將經(jīng)塑化的組合物注塑成劑型外殼之前，不使所述塑化的組合物經(jīng)受制粒步驟。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中將所述組合物注塑成膠囊主體和膠囊帽的外形，將一種或多種活性成分和任選的添加劑填充進(jìn)所述膠囊主體中，將所述膠囊帽熔接或機(jī)械連接于所述膠囊主體 。
【文檔編號】C08L5/00GK103874727SQ201280050229
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】M.D.里德, K.A.科彭斯, M.J.哈爾, J.趙 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司