專利名稱：一種制備高堆密度羧甲基殼聚糖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種制備高堆密度羧甲基殼聚糖的方法以及由此方法獲得的高堆密度羧甲基殼聚糖。
背景技術(shù)：
羧甲基殼聚糖是ー種水溶性殼聚糖衍生物，是ー種兩性聚電解質(zhì)。這種中性、純天然和完全無毒的產(chǎn)物在醫(yī)藥、保健品、化妝品、保鮮、環(huán)保等方面有多種應(yīng)用，而其穩(wěn)定的性質(zhì)和抗菌抗感染、降脂和防治動(dòng)脈硬化等藥理作用注定了它在人類未來的日常生活中將發(fā)揮更大作用。羧甲基殼聚糖是用殼聚糖在堿性條件下與氯こ酸反應(yīng)，生成O-羧甲基和N-羧甲基殼聚糖，除具有殼聚糖的一般性質(zhì)外，還具有良好的水溶性和更快的生物降解性，因此， 大大拓展了其應(yīng)用領(lǐng)域。例如，其具有能促進(jìn)軟骨細(xì)胞生長及修復(fù)的能力，可作為骨缺損支架材料；能抑制成纖維細(xì)胞的增生和膠原蛋白的形成，可防止術(shù)后組織粘連；也可作為燒傷敷料、藥物輔料、藥物載體、緩釋敷料、保健品等。由于用途不同，對羧甲基殼聚糖的質(zhì)量要求也不同，尤其是對堆密度的要求不同。例如，當(dāng)用作藥物輔料或保健品制備片劑或膠囊吋，如果堆密度小，則流動(dòng)性差，導(dǎo)致片劑的重量差異或膠囊的裝量差異變大，影響產(chǎn)品質(zhì)量。通常所得羧甲基殼聚糖的堆密度小于O. 35g/ml，流動(dòng)性差，在用于片劑或膠囊的輔料或直接壓片或灌裝膠囊時(shí)不能滿足要求。針對上述問題，本發(fā)明提供了一種制備具有良好流動(dòng)性的高堆密度羧甲基殼聚糖的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種制備高堆密度羧甲基殼聚糖的方法，包括如下步驟(I)制備鹽水溶液將無機(jī)鹽溶解于水中，攪拌至溶解；(2)制備羧甲基殼聚糖溶液將羧甲基殼聚糖溶解于步驟(I)的鹽水溶液中，攪拌至充分溶解，過濾，除去不溶物，得濾液；(3)沉淀羧甲基殼聚糖向步驟(2)所得濾液中加入醇或酮，靜置，分離沉淀；(4)洗滌羧甲基殼聚糖沉淀用醇或酮洗滌步驟(3)所得沉淀；(5)得到產(chǎn)物將步驟(4)所得沉淀脫水，干燥，得羧甲基殼聚糖。在所述步驟(I)中，所用的水為純化水或注射用水；所述無機(jī)鹽選自下組無機(jī)鹽中的ー種或兩種氯化鈉、氯化鉀、磷酸ニ氫鈉、磷酸ニ氫鉀、硫酸鈉和硫酸鉀。在所述方法中，攪拌時(shí)間可以為20分鐘至2小吋。在所述方法中，鹽的重量與水的體積比為1:100(Tl: 10 (w/v)。所述羧甲基殼聚糖與鹽水溶液的體積重量比例為1:500 l:10(w/v)，優(yōu)選I 200 1 20 (w/v)O
所述醇為C1 C6醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，優(yōu)選乙醇；所述酮為C3 C6酮，優(yōu)選丙酮；所述醇或酮與濾液的體積比為2 I 5 : I。所述使用的干燥方法可以為鼓風(fēng)干燥、真空干燥或噴霧干燥。所述干燥溫度為40_60°C，干燥時(shí)間為8小時(shí) 24小時(shí)。所得產(chǎn)物的堆密度為0. 5g/ml 0. 8g/ml，溶媒殘留量小于0. 5%，重均分子量為5 60萬,優(yōu)選10-50萬,重金屬含量小于百萬分之4。本發(fā)明所用術(shù)語“高堆密度”是指堆密度大于0. 35g/ml。本發(fā)明的方法適用于由殼聚糖制備羧甲基殼聚糖時(shí)粗品的精制或普通羧甲基殼聚糖的精制。通過本發(fā)明的方法得到的羧甲基殼聚糖具有顯著提高的堆密度，同時(shí)也具有 很好的流動(dòng)性。本發(fā)明制備的羧甲基殼聚糖的有益效果在于普通的羧甲基殼聚糖為粉末狀，蓬松，流動(dòng)性很差，與之相比，本發(fā)明制備的羧甲基殼聚糖顆粒性非常好，堆密度高，大大改善了流動(dòng)性，在其化學(xué)性質(zhì)沒有變化的基礎(chǔ)上，外觀顏色更白，小分子雜質(zhì)更少，更易于粉碎；并且，溶媒殘留量小，重金屬含量小于百萬分之十，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例I :稱取0. 5g氯化鉀,溶于IOOml純化水中，加入5g普通羧甲基殼聚糖,攪拌2小時(shí)，過濾，棄去不溶物；向?yàn)V液中加入200ml丙酮，靜置，析出沉淀；將沉淀用離心或過濾分離；用75%的丙酮水混合液每次IOOml將所得沉淀洗滌2次，離心或過濾分離，得固形物；將所得固形物用丙酮洗滌I次，每次IOOml ;在60°C溫度下鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，或在50°C下真空干燥10小時(shí)；也可以不經(jīng)脫水，與醇水混合液一起制成混懸液，進(jìn)行噴霧干燥，得白色高堆密度羧甲基殼聚糖顆粒。凝膠滲透色譜(GPC)測量得到所得羧甲基殼聚糖的重均分子量為19萬，堆密度為0. 75g/ml，溶媒殘留量為0. 45%，重金屬含量為百萬分之3。GPC :流動(dòng)相0. IM硝酸鈉-0. 2%。疊氮化鈉溶液，色譜柱MZ-Gel SDplus 10E4A。實(shí)施例2稱取2. Og氯化鉀，溶于IOOml純化水中，加入IOg普通羧甲基殼聚糖，攪拌2小時(shí)，過濾，棄去不溶物；向?yàn)V液中加入400ml丙酮，靜置，析出沉淀；將沉淀用離心或過濾分離；用75%的丙酮水混合液每次IOOml將所得沉淀洗滌2次，離心或過濾分離，得固形物；將所得固形物用丙酮洗滌I次，每次IOOml ;在60°C溫度下鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，或在50°C下真空干燥10小時(shí)；也可以不經(jīng)脫水，與醇水混合液一起制成混懸液，進(jìn)行噴霧干燥，得白色高堆密度羧甲基殼聚糖顆粒。凝膠滲透色譜(GPC)測量得到所得羧甲基殼聚糖的重均分子量為5萬，堆密度為0. 77g/ml，溶媒殘留量為0. 46%，重金屬含量為百萬分之3. I。GPC :流動(dòng)相0. IM硝酸鈉-0. 2%。疊氮化鈉溶液，色譜柱MZ-Gel SDplus 10E4A。實(shí)施例3稱取0. 2g氯化鉀，溶于IOOml純化水中，加入2. 5g普通羧甲基殼聚糖，攪拌2小時(shí)，過濾，棄去不溶物；向?yàn)V液中加入400ml丙酮，靜置，析出沉淀；將沉淀用離心或過濾分離；用75%的丙酮水混合液每次IOOml將所得沉淀洗滌2次，離心或過濾分離，得固形物；將所得固形物用丙酮洗滌I次，每次IOOml ;在60°C溫度下鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，或在50°C下真空干燥10小時(shí)；也可以不經(jīng)脫水，與醇水混合液一起制成混懸液，進(jìn)行噴霧干燥，得白色高堆密度羧甲基殼聚糖顆粒。凝膠滲透色譜(GPC)測量得到所得羧甲基殼聚糖的重均分子量為30萬，堆密度為O. 71g/ml，溶媒殘留量為O. 40%，重金屬含量為百萬分之2. 8。 GPC :流動(dòng)相0. IM硝酸鈉-O. 2%。疊氮化鈉溶液，色譜柱MZ-Gel SDplus 10E4A。所述實(shí)施例僅用于示例性說明本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種高堆密度羧甲基殼聚糖的制備方法，包括如下步驟 (1)制備鹽水溶液將無機(jī)鹽溶解于水中，攪拌至溶解； (2)制備羧甲基殼聚糖溶液將羧甲基殼聚糖溶解于步驟(I)的鹽水溶液中，攪拌至充分溶解，過濾，除去不溶物，得濾液； (3)沉淀羧甲基殼聚糖向步驟(2)所得濾液中加入醇或酮，靜置，分離沉淀； (4)洗滌羧甲基殼聚糖沉淀用醇或酮洗滌步驟(3)所得沉淀； (5)得到產(chǎn)物將步驟(4)所得沉淀脫水，干燥，得羧甲基殼聚糖。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其中所述水為純化水或注射用水；所述無機(jī)鹽選自下組無機(jī)鹽中的一種或兩種氯化鈉、氯化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、硫酸鈉和硫酸鉀。
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其中鹽的重量與水的體積比為l:100(Tl:10；所述羧甲基殼聚糖與鹽水溶液的重量體積比為I : 50(Tl 10，優(yōu)選1:200 1:20。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其中所述醇為(^ (6醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，特別是乙醇，所述酮為C3 C6酮，例如丙酮。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其中所用醇或酮與溶液的體積比為2 I 5 I。
6.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其中所述干燥方法為鼓風(fēng)干燥、真空干燥或噴霧干燥。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中干燥溫度為40-60°C，干燥時(shí)間為8小時(shí) 24小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述方法制備的高堆密度羧甲基殼聚糖。
9.如權(quán)利要求8所述的高堆密度羧甲基殼聚糖，其中所述羧甲基殼聚糖具有的堆密度為 0. 5g/ml 0. 8g/ml。
10.如權(quán)利要求8所述的高堆密度羧甲基殼聚糖，其中所述羧甲基殼聚糖的重均分子量為5 60萬，優(yōu)選10-50萬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高堆密度羧甲基殼聚糖的方法，(1)將無機(jī)鹽溶解于水中，攪拌至溶解；(2)將羧甲基殼聚糖溶解于步驟(1)的鹽水溶液中，攪拌至充分溶解，過濾，除去不溶物，得濾液；(3)向步驟(2)所得濾液中加入醇或酮，靜置，分離沉淀；(4)用醇或酮洗滌步驟(3)所得沉淀；(5)將步驟(4)所得沉淀脫水，干燥，得羧甲基殼聚糖。本發(fā)明的方法工藝簡單，生產(chǎn)成本低、易于控制、質(zhì)量穩(wěn)定，滿足對羧甲基殼聚糖的堆密度有不同要求的農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域的需要。
文檔編號C08B37/08GK102702388SQ201210205629
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者李素哲 申請人:石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司