專利名稱：干磨多糖衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干磨多糖衍生物、特別是纖維素衍生物的方法。
技術(shù)背景
多糖衍生物通常作為反應(yīng)器產(chǎn)物制備，該產(chǎn)物呈脆或塊狀形式或者可能類似于棉絮。反應(yīng)器產(chǎn)物通過洗滌純化。呈這樣的形式，潮濕的多糖衍生物仍保持由原料確定的剩余結(jié)構(gòu)。因此，例如，纖維素醚仍可以顯示初始纖維素的纖維狀結(jié)構(gòu)。這些多糖衍生物通常不適宜用作例如可溶于無機(jī)和/或含水介質(zhì)中的產(chǎn)品。原則上，事實(shí)上所有多糖衍生物因此必須被磨細(xì)并干燥以便于適宜應(yīng)用。
纖維素衍生物在工業(yè)中定級為重要的多糖衍生物。它們的制備方法、性質(zhì)和應(yīng)用描述于例如Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition, (1986), Volume A5, pages 461-488, VCH Verlagsgese1lschaft, Weinheim or in "Methoden der organischen Chemie，，(methods of organic chemistry),4th Edition(1987), Volume E20, Makromolekulare Stoffe, Part Volume 3, pages 2048-2076,Georg Thieme Verlag, Stuttgart。
EP-B 0370447 (美國專利4，979，681的同族專利)描述了非破壞性碾磨和同時(shí)干燥潮濕的纖維素醚的方法，其中初始濕氣含量為20至70wt. %的纖維素醚借助于運(yùn)輸氣體運(yùn)送和同時(shí)通過沖擊和摩擦而粉碎，以及借助于碾磨的能量干燥至1至IOwt. %的剩余濕氣含量。
WO 96/00748公開了使纖維素醚成粉末的方法，該方法包括將水合纖維素醚擠出通過橫截面積為0. 0075mm2至Imm2 (7. 5X 10_9m2至1 X 10_6m2)的孔和將擠出物切碎由此制備所需長度。
這些現(xiàn)有技術(shù)方法主要是多步驟的，其使用預(yù)干燥器或初步脆化或初步壓實(shí)裝置。而且，在所有的方法中，特別是在對高粘性、高取代的產(chǎn)品的加工過程中，在高分子上的化學(xué)和/或熱作用總是很高，以致于在碾磨過程中，高分子降解(表現(xiàn)在它們的鏈長降低)， 這可以特別地通過與初始使用的產(chǎn)品的粘度相比粘度或多或少地降低來證明。而且，借助于初步脆化或初步干燥步驟過程中處理的產(chǎn)品表面變?yōu)榻琴|(zhì)化的。
EP-A 0卯4536(美國專利6，320，043的同族專利)公開了一種方法，其中a)多糖衍生物浸濕或溶解于適當(dāng)量的溶劑例如水中，其中所述溶劑的量基于總重量優(yōu)選為35至 99wt. %，特別優(yōu)選為60至80wt. %，使得源自多糖起始材料的主要結(jié)構(gòu)例如纖維結(jié)構(gòu)大量移除，和然后b)將多糖起始材料在干燥粉磨機(jī)中轉(zhuǎn)化為固態(tài)，其中包含在浸濕或溶解的多糖衍生物中的溶劑借助于過加熱的蒸氣轉(zhuǎn)化為蒸氣相，和然后c)任選地，在之后的干燥步驟中，使其在現(xiàn)有技術(shù)裝置中干燥至所需濕氣含量。通過該方法制備的多糖衍生物具有高堆積密度和良好的流動性質(zhì)。由此制備的顆粒的形狀因子小于5且大于/等于1，大多數(shù) (> 50wt. % )的形狀因子小于/等于2和產(chǎn)品中的細(xì)塵比例降低。形狀因子表示(理想地為橢圓體的)物體的最大直徑與最小直徑之比。
EP-A 1127895 (US6509461的同族專利)公開了通過以下步驟制備顆粒狀水溶性纖維素衍生物的方法a)形成進(jìn)料組合物，該組合物包含20至50wt. %的纖維素衍生物和 50至80wt. %的水，其中纖維素衍生物在進(jìn)料組合物中溶脹或溶解和b)在高速旋轉(zhuǎn)的沖擊式碾磨機(jī)中，使進(jìn)料組合物與熱交換氣體或載氣接觸。
盡管現(xiàn)有技術(shù)方法代表本領(lǐng)域有用的進(jìn)步，但是對制備具有可預(yù)期尺寸的多糖顆粒仍存在長期的和漸增的需求。
本發(fā)明的一個(gè)目的是能夠控制多糖衍生物顆粒在干磨之后的一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵尺寸。最佳顆粒尺寸區(qū)取決于多糖衍生物的最終用途。通常相對于食品或建筑應(yīng)用，藥物受控釋放應(yīng)用需要較小的粒度。而且，本發(fā)明的優(yōu)選目的是能夠影響多糖顆粒在干磨之后的堆積密度和/或溶解速率。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面是通過干磨潮濕的多糖衍生物制備顆粒狀多糖衍生物的方法，其中所述顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過控制所述多糖衍生物在干磨之前的溫度而控制。
本發(fā)明的另一方面是控制或調(diào)節(jié)多糖衍生物顆粒的一種或多種性質(zhì)的方法，所述性質(zhì)選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率，該方法包括以下步驟
A)提供潮濕的多糖，
B)控制所述多糖衍生物的溫度，
C)干磨具有受控溫度的多糖衍生物，和
D)建立以下兩者之間的關(guān)系i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)所述多糖衍生物顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，和
E)使所述多糖衍生物在干磨之前的溫度適應(yīng)所述顆粒在干磨之后的所需中值直徑、中值長度、堆積密度或溶解速率。
出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在以下兩者之間存在關(guān)系，通常為線性關(guān)系i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)所述多糖衍生物顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)。
也已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，多糖衍生物在干磨之前的較高溫度通常使得多糖衍生物顆粒在干磨之后的中值直徑較低、中值長度較低、堆積密度較高和溶解速率較快，反之亦然。這一發(fā)現(xiàn)不僅使得能夠針對所給應(yīng)用生產(chǎn)具有最佳中值粒徑、最佳中值長度、最佳堆積密度和最佳溶解速率的多糖衍生物，而且也最優(yōu)化了干磨工藝所需的能量。生產(chǎn)后的多糖衍生物通常通過用熱水洗滌而純化。在洗滌之后，通常將多糖衍生物冷卻。如果多糖衍生物在干磨之前的溫度是優(yōu)化的，那么干磨工藝所需的能量也可以最小化，這對某些粒徑而言是所需的。本發(fā)明使得能夠確定干磨之前的最佳溫度從而獲得具有所需中值直徑、所需中值長度、所需堆積密度和所需溶解速率的多糖衍生物顆粒。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及通過干磨潮濕的多糖衍生物制備顆粒狀多糖衍生物的方法。干磨在本領(lǐng)域通常描述為在一個(gè)工藝步驟中用一個(gè)單元操作同時(shí)干燥和碾磨，所述單元操作通常為沖擊式碾磨機(jī)或空氣-吹掃沖擊式碾磨機(jī)。干燥通常使用熱空氣和機(jī)械能的組合完成。熱空氣是最常用的，而且也可以使用熱氮?dú)?。熱空氣和濕產(chǎn)品物流通常經(jīng)單獨(dú)的入口進(jìn)料到碾磨機(jī)中，通常熱空氣來自底部，濕產(chǎn)品經(jīng)連接于碾磨機(jī)的一側(cè)的進(jìn)料螺桿系統(tǒng)在側(cè)入口進(jìn)料。
用于該方法的多糖衍生物、優(yōu)選為纖維素衍生物通?？扇苡诨蛑辽倏山赣谌軇┲?，所述溶劑優(yōu)選為水。優(yōu)選的多糖衍生物是多糖醚和多糖酯，更優(yōu)選為纖維素醚和酯，最優(yōu)選為水溶性纖維素醚。它們可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基優(yōu)選為以下類型羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲基、乙基、丙基、二羥基丙基、羧基甲基、磺基乙基、疏水長鏈支化和未支化的烷基基團(tuán)、疏水長鏈支化和未支化的烷基芳基基團(tuán)或芳基烷基基團(tuán)、陽離子基團(tuán)、乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、硝酸根或硫酸根，其中一些基團(tuán)例如，羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、二羥基丙基和乳酸根能夠形成接枝物。根據(jù)本發(fā)明的多糖的取代基不限于這些基團(tuán)。典型的多糖衍生物是瓜爾膠衍生物、淀粉衍生物、甲殼質(zhì)或殼聚糖衍生物，優(yōu)選為纖維素衍生物，但是根據(jù)本發(fā)明的多糖衍生物不限于這些。
纖維素衍生物的實(shí)例是羥基乙基纖維素(HEC)，羥基丙基纖維素(HPC)，乙基羥基乙基纖維素(EHEC)，羧基甲基纖維素，羧基甲基羥基乙基纖維素(CMHEC)，羥基丙基羥基乙基纖維素(HPHEC)，甲基纖維素(MC)，甲基羥基丙基纖維素(MHPC)，甲基羥基乙基纖維素 (MHEC)，羧基甲基纖維素(CMC)，疏水改性的羥基乙基纖維素(hmHEC)，疏水改性的羥基丙基纖維素(hmHPC)，疏水改性的乙基羥基乙基纖維素(hmEHEC)，疏水改性的羧基甲基羥基乙基纖維素(hmCMHEC)，疏水改性的羥基丙基羥基乙基纖維素(hmHPHEC)，疏水改性的甲基纖維素(hmMC)，疏水改性的甲基羥基丙基纖維素(hmMHPC)，疏水改性的甲基羥基乙基纖維素(hmMHEC)，疏水改性的羧基甲基甲基纖維素(hmCMMC)，磺基乙基纖維素(SEC)，羥基乙基磺基乙基纖維素(HESEC)，羥基丙基磺基乙基纖維素(HPSEC)，甲基羥基乙基磺基乙基纖維素(MHESEC)，甲基羥基丙基磺基乙基纖維素(MHPSEC)，羥基乙基羥基丙基磺基乙基纖維素(HEHPSEC)，羧基甲基磺基乙基纖維素(CMSEC)，疏水改性的磺基乙基纖維素(hmSEC)， 疏水改性的羥基乙基磺基乙基纖維素(hmHESEC)，疏水改性的羥基丙基磺基乙基纖維素 (hmHPSEC)或疏水改性的羥基乙基羥基丙基磺基乙基纖維素(hmHEHPSEC)。特別優(yōu)選的纖維素衍生物是在水中具有熱絮凝點(diǎn)的纖維素醚，例如，甲基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、 甲基羥基丙基纖維素和羥基丙基纖維素。
多糖衍生物、優(yōu)選為多糖醚和多糖酯的生產(chǎn)是本領(lǐng)域已知的。通常生產(chǎn)方法包括通過例如用堿金屬氫氧化物處理而活化多糖例如纖維素，使由此處理的多糖與衍生化試劑例如醚化或酯化試劑反應(yīng)，和洗滌多糖衍生物以除去副產(chǎn)物。在洗滌步驟之后，多糖衍生物的濕氣含量通常為30至60%，典型為45至55%，基于潮濕的多糖衍生物的總重量。盡管優(yōu)選的洗滌液體可以取決于多糖衍生物的具體類型，但是優(yōu)選的洗滌液體通常為水、異丙醇、 丙酮、甲基乙基酮或鹽水。更優(yōu)選的洗滌液體通常為水或鹽水。纖維素衍生物通常在20至 120°C、優(yōu)選為65至95°C的溫度洗滌。溶劑-潮濕的、優(yōu)選為水_潮濕的濾餅在洗滌和將多糖衍生物與洗滌液體分離之后獲得。潮濕的多糖衍生物通常以潮濕的顆粒、潮濕的塊料和 /或潮濕的膏體的形式獲得。
根據(jù)本發(fā)明一方面，多糖衍生物通過將多糖衍生物從其在液體例如水中的懸浮液中分離獲得，然后使其在干磨裝置中經(jīng)受干磨。顆粒在液體中的懸浮液可以源自如上所述的多糖衍生物的生產(chǎn)和洗滌。從懸浮液中分離多糖衍生物可以按已知方式例如離心進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，干燥的多糖衍生物和液體例如水可以在混配機(jī)中混合至所需濕氣含量，然后根據(jù)本發(fā)明的方法使由此獲得的潮濕的多糖衍生物在干磨裝置中經(jīng)受干磨。混配機(jī)優(yōu)選地允許徹底和劇烈的混合。有用的混配機(jī)是例如，制粒機(jī)、捏合機(jī)、擠出機(jī)、壓機(jī)、或輥式磨碎機(jī)，其中多糖衍生物和液體的混合物通過施用剪切力和混配例如雙螺桿混配機(jī)來均化。同向旋轉(zhuǎn)以及反向旋轉(zhuǎn)的機(jī)器是適宜的。具有水平排列的攪拌刀片的所謂分槽捏合機(jī)是特別適宜的，所述兩個(gè)攪拌刀片彼此深度嚙合并且進(jìn)行相互的剝離作用， 如雙螺桿混配機(jī)的情況。適宜的單軸連續(xù)捏合機(jī)包括所謂的Reflector 混配機(jī)，其為部件結(jié)構(gòu)的高性能混合機(jī)，由多部件可加熱和可冷卻的混合機(jī)筒以及單邊安裝的刀片混合機(jī)組成(制造商Lipp，Germany)。也適宜的是所謂的銷連接機(jī)筒擠出機(jī)(pinned cylinder extruders)或Stiftconvert 擠出機(jī)(制造商Berstorff，Germany)。裝進(jìn)外殼的銷用作鄰接物以便于防止捏合的物質(zhì)與軸一起旋轉(zhuǎn)。在水平組件中具有所謂雙-刀片sigma攪拌器的捏合機(jī)混合機(jī)(制造商Fima，Germany)是特別適宜的。刀片以不同的速度操作并且它們的旋轉(zhuǎn)方向可以逆轉(zhuǎn)。具有垂直排列的混合機(jī)軸的攪拌的容器也是適用的，條件是適宜的流動擋板安裝在容器壁上以便于防止捏合的物質(zhì)與攪拌器軸一起旋轉(zhuǎn)，并且以該方式劇烈的混合作用施用于捏合的物質(zhì)(制造商=Bayer AG)。也適宜的是具有行星式攪拌器和內(nèi)嵌均化器的雙-壁混合容器。
控制多糖衍生物在干磨之前的溫度是本發(fā)明方法的要點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，顆粒在干磨之后的中值直徑、中值長度、堆積密度和/或溶解速率是通過a)控制和b) 改變或調(diào)節(jié)多糖衍生物在干磨之前的溫度而a)受控制的和b)改變或調(diào)節(jié)的。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方式，顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過所述多糖衍生物在干磨之前的第一溫度而調(diào)節(jié)至第一值，和通過第二溫度調(diào)節(jié)至第二值。
控制一種或多種性質(zhì)的特別優(yōu)選的方法包括以下步驟，其中所述性質(zhì)選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率
a)干磨潮濕的多糖衍生物的至少2個(gè)樣品、優(yōu)選為至少3個(gè)樣品、更優(yōu)選為至少4 個(gè)樣品、最優(yōu)選為至少8個(gè)樣品，每個(gè)樣品在干磨之前具有不同的溫度，和在干磨每一個(gè)樣品之后測量所述顆粒的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，
b)確定以下兩者之間的關(guān)系i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，和
c)使所述多糖衍生物在干磨之前的溫度適應(yīng)所述顆粒在干磨之后的所需中值直徑、中值長度、堆積密度或溶解速率。
優(yōu)選地，i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)所述中值直徑或中值長度之間確定的關(guān)系用作連續(xù)干燥工藝中的過程控制，其中確定和使用所述中值直徑或中值長度，以便設(shè)定和任選地調(diào)節(jié)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度。最優(yōu)選地，過程控制在線進(jìn)行。
多糖衍生物在干磨之前的溫度優(yōu)選地受控制，和任選地在5至80°C、更優(yōu)選為7至75°C、最優(yōu)選為10至60°C變化或調(diào)節(jié)。如果在干磨之前將液體例如水添加到多糖衍生物中，多糖衍生物在干磨之前的溫度通過改變或調(diào)節(jié)添加的液體的溫度和/或混配機(jī)的護(hù)套溫度而優(yōu)選地受控制，和任選地改變或調(diào)節(jié)。這無需中斷干磨過程也可以完成。
多糖衍生物在干磨之前的濕氣含量優(yōu)選為30%或更多，更優(yōu)選為50%或更多，最優(yōu)選為55%或更多，基于潮濕的多糖衍生物的總重量。濕氣含量優(yōu)選為98%或更少，更優(yōu)選為80%或更少，最優(yōu)選為70%或更少，基于潮濕的多糖衍生物的總重量。濕氣含量可以通過ASTM方法D-2363-79(1989重新通過)確定。在所需濕氣含量，使多糖衍生物在干磨之前的最佳溫度適應(yīng)顆粒在干磨之后的所需中值直徑和/或中值長度不僅改善了對干磨之后顆粒尺寸的控制，而且最優(yōu)化了干磨步驟中所需的能量。不經(jīng)濟(jì)的冷卻和重新加熱(可導(dǎo)致得到具有不期望性能的產(chǎn)品)可以通過本發(fā)明的方法避免。而且，顆粒的中值直徑、中值長度、堆積密度和/或溶解速率可以在無需改變干磨裝置或工藝的參數(shù)的情況下受控制和任選地調(diào)節(jié)或改變，所述參數(shù)例如圓周速率、空氣或氣體通過碾磨機(jī)的流量(m3/h)。當(dāng)需要改變中值粒徑、中值長度、堆積密度和/或溶解速率時(shí)或當(dāng)中值粒徑、中值長度、堆積密度和/或溶解速率不滿足所需產(chǎn)品規(guī)格并且需要調(diào)節(jié)時(shí)，這樣的變化可以無需中斷干磨過程通過控制多糖衍生物在干磨之前的溫度而達(dá)到。這使得本發(fā)明的方法非常有效。
而且，如果在具體工藝中需要，其中干磨在旋轉(zhuǎn)式干磨裝置中進(jìn)行，除了控制多糖衍生物在干磨之前的溫度之外，顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)可以通過控制和任選地改變或調(diào)節(jié)干磨裝置的圓周速率而受控制和任選地改變或調(diào)節(jié)。干磨裝置的圓周速率優(yōu)選地控制和任選地改變或調(diào)節(jié)為35至 140m/s，更優(yōu)選為45至120m/s，最優(yōu)選為55至115m/s。
在干磨之后，多糖衍生物的中值粒徑DOP (50，幻優(yōu)選為至少20微米，更優(yōu)選為至少30微米。多糖衍生物的中值粒徑D0P(50，3)優(yōu)選為至多250微米，更優(yōu)選為至多150 微米，最優(yōu)選為至多100微米。顆粒的直徑稱為DOP。DOP優(yōu)選地通過高速圖像分析系統(tǒng)測量，該系統(tǒng)將粒度與形狀分析組合。該特定的圖像分析方法描述于W. Witt，U. Kohler, J. List,Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis, PARTEC 2007。
中值粒徑DOP(50，；3)如下定義所有的粒度分布，例如DOP可以顯示和應(yīng)用為數(shù)字 (0)、長度(1)、面積( 或體積C3)分布。DOP的體積分布計(jì)算為累計(jì)分布仏。顆粒直徑值 DOP 50，3內(nèi)的體積分布由逗號后的數(shù)字3指明。反映中值的名稱50代表顆粒直徑分布的 50%小于以μ m計(jì)的所給值以及顆粒直徑分布的50%大于以μπι計(jì)的所給值。50% DOP值通過圖像分析器軟件計(jì)算。高速圖像分析系統(tǒng)作為動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng)QICPIC 可商購自Sympatec GmbH, Clausthal Zellerfeld，Germany。該系統(tǒng)分析顆粒的形狀并且將顆粒潛在的卷縮也考慮進(jìn)去了。其比其它方法提供對真實(shí)粒度的更為精確的測量。動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng)QICPIC 更詳細(xì)地描述于Witt，W.，K0hler,U.，List，J. =Direct Imaging of very fast Particles Opens the Application of Powerful(dry)Dispersion for Size and Shape Characterization, PARTEC 2004, Nuremberg, Germany。
在干磨之后，多糖衍生物的具有相等投影面積的圓形的中值直徑(EQPC 50，3)優(yōu)選為至少30微米，更優(yōu)選為至少50微米，最優(yōu)選為至少70微米。多糖衍生物的中值EQPC 優(yōu)選為至多1000微米，更優(yōu)選為至多750微米，最優(yōu)選為至多500微米。
顆粒的EQPC定義為具有與顆粒的投影面積相同面積的圓形的直徑。EQPC優(yōu)選地通過高速圖像分析系統(tǒng)測量，該系統(tǒng)將粒度與形狀分析組合。該特定的圖像分析方法描述于Witt，W.，Kohler, U.，List，J. :Direct Imaging of very fast Particles Opens the Application of Powerful (dry)Dispersion for Size and Shape Characterization, PARTEC 2004，Nuremberg，Germany。
EQPC (50, 3)是具有相等投影面積的圓形的中值直徑并且如下定義所有的粒度分布，例如EQPC可以顯示和應(yīng)用為數(shù)字(0)、長度(1)、面積( 或體積C3)分布。EQPC的體積分布計(jì)算為累計(jì)分布仏。具有相等投影面積值的圓形的直徑內(nèi)的體積分布EQPC 50，3 由逗號后的數(shù)字3指明。反映中值的名稱50代表顆粒分布的EQPC的50%小于以ym計(jì)的所給值以及顆粒分布的EQPC的50%大于以ym計(jì)的所給值。50% EQPC值通過圖像分析器軟件計(jì)算。
在干磨之后，多糖衍生物的中值顆粒長度優(yōu)選為至少50微米，更優(yōu)選為至少75 微米，最優(yōu)選為至少100微米。多糖衍生物的中值顆粒長度優(yōu)選為至多2000微米，更優(yōu)選為至多1500微米，最優(yōu)選為至多1000微米。顆粒的長度定義為顆粒輪廓內(nèi)顆粒的相對端之間的最長徑直距離，稱為LOP(顆粒的長度)?！皬街?表示沒有彎曲部分或分支部分。 LOP優(yōu)選地通過高速圖像分析系統(tǒng)測量，該系統(tǒng)將粒度與形狀分析組合。該特定的圖像分析方法描述于W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis, PARTEC 2007。
LOP (50，3)是中值長度并且如下定義
所有的粒度分布，例如LOP可以顯示和應(yīng)用為數(shù)字(0)、長度(1)、面積( 或體積 (3)分布。優(yōu)選地，LOP的體積分布計(jì)算為累計(jì)分布他。顆粒長度值內(nèi)的體積分布LOP 50，3 由逗號后的數(shù)字3指明。反映中值的名稱50代表顆粒長度分布的50%小于以ym計(jì)的所給值以及顆粒長度分布的50%大于以ym計(jì)的所給值。50% LOP值通過圖像分析器軟件計(jì)算。高速圖像分析系統(tǒng)作為動態(tài)圖像分析(DIA)系統(tǒng)QICPICTM可商購自Sympatec GmbH, Clausthal Zellerfeld, Germany,如上指出。
在根據(jù)顆粒在干磨之后的所需中值直徑、中值長度、堆積密度和/或溶解時(shí)間確定適當(dāng)溫度之后，將該適當(dāng)溫度與多糖衍生物的實(shí)際溫度相比較。根據(jù)該結(jié)果，使多糖衍生物保持不變，或其溫度通過冷卻或加熱調(diào)節(jié)和/或使多糖衍生物與溶劑接觸以達(dá)到多糖衍生物的所需溫度。通常使多糖衍生物與溶劑接觸，該溶劑溶解、部分溶解或浸濕多糖衍生物。多糖衍生物通常在0至75°C、優(yōu)選為5至60°C的溫度與溶劑接觸。溶劑可以用于控制多糖衍生物的溫度；可替換地，多糖衍生物的溫度可以通過直接冷卻或加熱多糖衍生物來控制。
適宜浸濕或溶解的溶劑是其分子具有極性基團(tuán)的溶劑，所述極性基團(tuán)優(yōu)選地包含雜原子氮、硫或氧。但是，也可以使用烴和鹵化烴。優(yōu)選的溶劑是水，醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，或酯例如乙酸乙酯和乙酸丁酯。特別優(yōu)選的溶劑是水。本申請使用的術(shù)語“溶劑”也包括溶劑的混合物。
潮濕的多糖衍生物(其通常呈潮濕的顆粒、潮濕的塊料和/或潮濕的膏體的形式) 可以在已知干磨裝置中進(jìn)行，所述裝置例如氣體-吹掃沖擊式碾磨機(jī)、優(yōu)選為空氣-吹掃沖擊式碾磨機(jī)，其中使多糖衍生物經(jīng)受沖擊和/或剪切應(yīng)力。適宜的碾磨機(jī)是，例如，錘式碾磨機(jī)、篩式碾磨機(jī)、銷式碾磨機(jī)、盤式碾磨機(jī)、噴射碾磨機(jī)，或優(yōu)選為分級碾磨機(jī)。溶劑的過熱蒸氣，例如過熱的蒸汽、或蒸汽/惰性氣體混合物或蒸汽/空氣混合物可以用作熱交換氣體和運(yùn)載氣體，這些更詳細(xì)地描述于歐洲專利申請EP 0954536A1和EP 1127910A1。在本發(fā)明的干磨法中，多糖衍生物在干磨之后的濕氣含量通常降至1至20%，優(yōu)選為1至10%，更優(yōu)選為1至5%，基于潮濕的多糖衍生物的總重量。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明，且不認(rèn)為這些實(shí)施例限制本發(fā)明的范圍。除非指出，否則所有的份和百分比均基于重量。
實(shí)施例
實(shí)施例1-8
可商購的具有加熱和冷卻護(hù)套的連續(xù)混配機(jī)用于添加水至干燥的METH0CEL K100M纖維素醚，該纖維素醚可商購自The Dow Chemical Company?；炫錂C(jī)護(hù)套裝有_10°C 至70°C的流體。
將METHOCELTM K100M纖維素醚以30kg/h的進(jìn)料速率連續(xù)進(jìn)料到混配機(jī)中，該纖維素醚的甲氧基基團(tuán)取代程度為19- %和羥基丙基基團(tuán)取代程度為7-12%，在20°C 以2%水溶液測得的粘度為100，OOOmPa. s，濕氣含量小于5%。將溫度為25°C至60°C的水以45kg/h的速率連續(xù)添加到混配機(jī)中，使得濕氣含量為約60%。將濕潤的產(chǎn)品經(jīng)運(yùn)輸帶連續(xù)運(yùn)輸進(jìn)碾磨機(jī)進(jìn)料裝置(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Germany) 中。容器攪拌器的底端刀片將膏劑壓進(jìn)安裝在容器底部的單個(gè)augur螺桿中。迫使?jié)駶櫟漠a(chǎn)品穿過穿孔板直接進(jìn)入第一和第二碾磨段之間的Ultrarotor II “S”沖擊式碾磨機(jī) (Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH，Hamm, Germany)的一側(cè)。碾磨機(jī)裝備有 7 個(gè)碾磨段。底部三個(gè)碾磨段裝備有標(biāo)準(zhǔn)碾磨桿。渦輪桿安裝在頂部的四個(gè)碾磨段中。具有 12個(gè)刀片的同向旋轉(zhuǎn)指狀篩輪安裝在第7碾磨段的頂部上。碾磨機(jī)護(hù)套的內(nèi)部具有標(biāo)準(zhǔn) Altenburger褶皺狀固定碾磨板。
沖擊式碾磨機(jī)的轉(zhuǎn)子以114m/s的圓周速率操作。以1000m3/h將熱氣體流即氮?dú)膺M(jìn)料到碾磨機(jī)的底部。旋風(fēng)分離器用于將干燥的產(chǎn)品與氮?dú)夥珠_。最終產(chǎn)品濕氣含量小于2重量％。
基于稱為DOP 50,3 ;L0P 50，3;和EQPC 50，3的體積分布計(jì)算的顆粒的直徑、長度、具有相等投影面積的圓形的直徑(稱為D0P;L0P;和EQPC)以及中值顆粒直徑、中值顆粒長度、具有相等投影面積的圓形的中值直徑使用高速圖像分析器(高速圖像分析器傳感器QICPIC，Sympatec, Germany,具有內(nèi)徑為4mm的干燥分散器R0D0S/L，和干燥進(jìn)料器 VIBRI/L和劃分軟件WIND0X5，版本5. 3. 0和M7鏡頭)測量。QICPIC WINDOX軟件按以下方式計(jì)算DOP、LOP和EQPC 對DOP (顆粒的直徑)的計(jì)算僅應(yīng)用于完全在圖像幀內(nèi)的那些顆粒，是通過投影面積除以纖維的分支的所有長度之和得到。顆粒的長度(LOP)定義為顆粒輪廓內(nèi)顆粒的相對端之間的最長徑直距離。EQPC計(jì)算為具有與顆粒的投影面積相同面積的圓形的直徑。
產(chǎn)品的溶解速率通過根據(jù)以下過程測量50%和80%粘度增加時(shí)間來確定
產(chǎn)生纖維素醚在異丙醇中的5重量％分散體并將其轉(zhuǎn)移至流變儀系統(tǒng)中(Haake RS 600，具有攪拌器形狀的機(jī)筒系統(tǒng)Z 40-DIN)。測量機(jī)筒系統(tǒng)包含在20°C的pH為5. 9的 KH2P04/Na0H緩沖溶液。纖維素醚在緩沖溶液混合物中的濃度為1. 5重量％。流變儀機(jī)筒系統(tǒng)的攪拌器以388rpm在20°C操作900秒。隨時(shí)間測量扭矩，表示纖維素醚在水合過程中粘度增加。最終扭矩增加的50%和80%所需的時(shí)間指示了纖維素醚在緩沖溶液中的溶解速率以及水合時(shí)間。當(dāng)纖維素衍生物溶解于含水緩沖溶液中時(shí)，纖維素衍生物的1. 5%含水緩沖溶液的粘度增加直至達(dá)到平衡。對處于平衡的粘度的50%和80%是多快建立起來的測量是纖維素衍生物的溶解速率的量度。
本申請使用的堆積密度定義為所取物質(zhì)的質(zhì)量與表觀體積之比，稱為未拍實(shí)堆積密度，以及所取物質(zhì)的質(zhì)量與拍實(shí)體積之比，稱為拍實(shí)堆積密度。測量這些堆積密度的有用過禾呈描述于 United States Pharmacopeia 24，Test 616" Bulk Density and Tapped Density，" United States Pharmacopeia Convention，Inc. ，Rockville，Maryland，1999。制備的纖維素醚顆粒的堆積密度離線測量。
表 權(quán)利要求
1.通過干磨潮濕的多糖衍生物制備顆粒狀多糖衍生物的方法，其中所述顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過控制所述多糖衍生物在干磨之前的溫度而控制。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過控制和調(diào)節(jié)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度而控制和調(diào)節(jié)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過所述多糖衍生物在干磨之前的第一溫度而調(diào)節(jié)至第一值，和通過第二溫度調(diào)節(jié)至第二值。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包括以下步驟a)干磨潮濕的多糖衍生物的至少兩個(gè)樣品，每個(gè)樣品在干磨之前具有不同的溫度，和在干磨每一個(gè)樣品之后測量所述顆粒的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，b)確定以下兩者之間的關(guān)系i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，和c)使所述多糖衍生物在干磨之前的溫度適應(yīng)所述顆粒在干磨之后的所需中值直徑、中值長度、堆積密度或溶解速率。
5.控制或調(diào)節(jié)多糖衍生物顆粒的一種或多種性質(zhì)的方法，所述性質(zhì)選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率，該方法包括以下步驟A)提供潮濕的多糖，B)控制所述多糖衍生物的溫度，C)干磨具有受控溫度的多糖衍生物，和D)建立以下兩者之間的關(guān)系i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)所述多糖衍生物顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)，和E)使所述多糖衍生物在干磨之前的溫度適應(yīng)所述顆粒在干磨之后的所需中值直徑、中值長度、堆積密度或溶解速率。
6.權(quán)利要求5的方法，其中i)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度和ii)所述中值直徑或中值長度之間確定的關(guān)系用作連續(xù)干燥工藝中的過程控制，其中確定和使用所述中值直徑或中值長度，以便設(shè)定和任選地調(diào)節(jié)所述多糖衍生物在干磨之前的溫度。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述過程控制在線進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述多糖衍生物已通過從多糖衍生物在液體中的懸浮液中分離多糖衍生物獲得，然后使該衍生物在干磨裝置中經(jīng)受干磨。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中將干燥多糖衍生物和液體在混配機(jī)中混合，然后使由此得到的潮濕的多糖衍生物在干磨裝置中經(jīng)受干磨。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述多糖衍生物顆粒在干磨之前的溫度控制在5至80°C。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述纖維素衍生物是纖維素醚。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述顆粒的長度或中值直徑或者兩者通過高速圖像分析確定。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述干磨步驟在空氣-吹掃沖擊式碾磨機(jī)中進(jìn)行。
全文摘要
在通過干磨潮濕的多糖衍生物制備顆粒狀多糖衍生物的方法中，選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過控制所述多糖衍生物在干磨之前的溫度而控制。有利地，顆粒在干磨之后的選自中值直徑、中值長度、堆積密度和溶解速率中的一種或多種性質(zhì)通過所述多糖衍生物在干磨之前的第一溫度而調(diào)節(jié)至第一值，和通過第二溫度調(diào)節(jié)至第二值。
文檔編號C08J3/12GK102549049SQ201080044523
公開日2012年7月4日 申請日期2010年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者J.赫爾曼斯, P.皮里尼, Y.戈?duì)柪?多特 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司