專利名稱：一種以化學(xué)交聯(lián)凝膠顆粒作為構(gòu)筑單元的溫敏物理凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于凝膠技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以化學(xué)交聯(lián)凝膠顆粒作為構(gòu)筑單元的生物降解型、溫度敏感型物理凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)：
水凝膠是由親水性物質(zhì)組成的三維空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，力學(xué)性質(zhì)與生物體組織相似，具有良好的生物相容性，在生物材料方面得到廣泛的研究。根據(jù)交聯(lián)機(jī)理的不同，凝膠分為通過共價鍵交聯(lián)的化學(xué)凝膠和通過非共價鍵交聯(lián)的物理凝膠。一般來說，化學(xué)凝膠具有較高的力學(xué)強(qiáng)度，物理凝膠由于容易制備和具有可注射性而在生物材料，尤其是藥物載體方面得到廣泛的研究。
近年來，兩親性共聚物水溶液物理凝膠化的研究是一個熱門的研究課題。其中聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(Pluronic系列)是研究較早的一個體系，具有反向溫敏性在臨界凝膠濃度以上，升高溫度會發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，這一現(xiàn)象已被用到組織工程和藥物釋放等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。然而該體系存在一個缺點，那就是凝膠存在的時間很短，往往不到一天就被溶蝕。1997年，Jeong合成了聚氧乙烯-聚乳酸-聚氧乙烯(PEO-PLLA-PEO)三嵌段的溫敏性可降解的聚合物，該聚合物溶液在高溫(45℃)下呈流動的液體，低于人體溫度后變成凝膠，是一種很有前途的可注射性藥物載體材料。但是該體系的正向溫敏性在一定程度上限制了其在作為藥物載體，尤其是作為高溫敏感的藥物的載體的應(yīng)用。后來，研究人員對材料進(jìn)行設(shè)計，合成了諸如聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCL-PEG-PCL)，PCLA-PEG-PCLA(PCLA為聚己內(nèi)酯與聚乳酸的共聚物)，PLGA-PEG-PLGA(PLGA為聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物)及其衍生物等一系列具有反向溫敏性的物理凝膠。
化學(xué)凝膠，尤其是智能型化學(xué)凝膠的研究也非?；钴S，利用其對溫度、pH、光、電、酶等化學(xué)物質(zhì)的響應(yīng)性在藥物釋放，分子開關(guān)，生物傳感器等智能材料領(lǐng)域得到越來越廣泛的研究。
相對于單純研究化學(xué)凝膠或化學(xué)凝膠，將化學(xué)凝膠和物理凝膠相結(jié)合于一種材料之中的研究還很少。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種以化學(xué)交聯(lián)凝膠顆粒作為構(gòu)筑單元的生物降解型、溫度敏感型物理凝膠及其制備方法。本發(fā)明首先合成了一種化學(xué)交聯(lián)的凝膠顆粒，這種顆粒具有生物降解性和反向溫敏性，然后以這種顆粒為構(gòu)筑單元制備了物理凝膠。這種物理凝膠可以由化學(xué)交聯(lián)的凝膠單元在升高溫度以后自發(fā)形成，可以具有多級結(jié)構(gòu)，且有可注射性，是一種很有前景的醫(yī)用材料。
本發(fā)明中的凝膠顆粒是由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯(lián)基團(tuán)形成的大分子單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束或者其聚集體，然后再聚合而形成。具體為，先將大分子單體溶解在去離子水或含二甲基甲酰胺、二甲基亞砜的水中，室溫放置一段時間，然后通氬氣除去反應(yīng)器中的氧氣，加入相應(yīng)的聚合劑開始聚合反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒。
本發(fā)明中，構(gòu)成大分子單體成分之一的可降解聚酯為聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚羥基乙酸、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種、相關(guān)的寡聚物或其任何形式的共聚物。
本發(fā)明中，構(gòu)成大分子單體成分之一的可化學(xué)交聯(lián)基團(tuán)為丙烯酸酯、甲基等烷基取代的丙烯酸酯以及其它丙烯酸酯類的衍生物。
本發(fā)明中，所使用的選擇性溶劑為水或含有其它物質(zhì)的水介質(zhì)，其它物質(zhì)為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑。
本發(fā)明中，制備凝膠顆粒時大分子單體的重量濃度在0.01wt％～8wt％之間。
本發(fā)明中，凝膠顆粒的大小在5nm～800nm之間。
本發(fā)明中，凝膠顆粒具有溫敏性和可降解性。
本發(fā)明中，溫敏性物理凝膠以化學(xué)交聯(lián)的凝膠顆粒作為構(gòu)筑單元，凝膠顆粒的濃溶液可以在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明中所述的溫敏性物理凝膠的制備方法，其特征在于將上面方法中所制備的化學(xué)交聯(lián)凝膠顆粒配制成濃溶液；凝膠顆粒的濃溶液可以在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，通過改變溫度可以實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
本發(fā)明中，物理凝膠具有溫敏性和可降解性。
本發(fā)明中所述的溫敏性物理凝膠的制備方法得到的物理凝膠具有多級結(jié)構(gòu)，尤其適用于作為藥物載體材料等醫(yī)用材料。

具體實施例方式 下面通過實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不限于這些實施例。
實施例1 20g的PEO100-PPO65-PEO100(Pluronic F127)、1.84g D，L型丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得到大分子單體。
將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒。
然后將所得到的凝膠顆粒4℃配制成25wt％的濃溶液。在溫度升高到22℃時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例2 20g的PEO100-PPO65-PEO100、2.89g己內(nèi)酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。
將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水與二甲基甲酰胺的混合溶劑中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒。
然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例3 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.49g乙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒。然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例4 20g的PEO100-PPO65-PEO100、0.92g丙交酯，0.75g乙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例5 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將8.0g大單體、0.024g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入200μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒，然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例6 20g的PEO100-PPO65-PEO100、1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將0.01g大單體、0.0003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入5μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒，然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例7 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在80ml去離子水與20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒，然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
實施例8 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預(yù)先真空干燥的安瓿管內(nèi)，將安瓿管于60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發(fā)物，期間用氬氣置換數(shù)次，之后在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應(yīng)24hr，冷卻后用二氯甲烷溶解，然后用過量的無水乙醚沉淀并去除多余的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空干燥2-3天。共聚產(chǎn)物的二氯甲烷溶液與丙烯酰氯(摩爾比為1∶10)反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉淀，收集沉淀，真空干燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在80ml去離子水與20ml三氯甲烷的混合溶劑中，室溫放置12小時，然后通氬氣30分鐘除去反應(yīng)器中的氧氣，然后加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應(yīng)4小時后停止反應(yīng)。將得到的反應(yīng)物冷凍干燥，然后溶解在二甲亞砜中，并在二甲亞砜中透析2天除去未反應(yīng)的單體，用大量無水乙醚沉淀，過濾得到凝膠顆粒，然后將所得到的凝膠顆粒配制成濃溶液；在溫度變化時出現(xiàn)溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
權(quán)利要求
1.一種凝膠顆粒，其特征在于由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯(lián)基團(tuán)形成的大分子單體在選擇性溶劑中形成膠束或者其聚集體以后聚合而成，凝膠具有溫敏性和可降解性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠顆粒，其特點在于凝膠顆粒的大小在5nm～800nm之間。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠顆粒的制備方法，其特征在于凝膠顆粒是由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯(lián)基團(tuán)形成的大單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束或者其聚集體，然后再聚合而形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠顆粒的制備方法，其特征是可降解聚酯為聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚羥基乙酸、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種、相關(guān)的寡聚物或其任何形式的共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠顆粒的制備方法，其特征是可化學(xué)交聯(lián)基團(tuán)為丙烯酸酯、甲基取代的丙烯酸酯以及其它丙烯酸酯類的衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠顆粒的制備方法，其特征是選擇性溶劑為水或含有其它物質(zhì)的水介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有其它物質(zhì)的水介質(zhì)，其特征是其它物質(zhì)可以為有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠顆粒的制備方法，其特征是制備凝膠顆粒時大分子單體的重量濃度在0.01wt％～8wt％之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠顆粒在溫敏性物理凝膠的應(yīng)用，其特征是以化學(xué)交聯(lián)的凝膠顆粒配制成濃溶液在溫度變化時出現(xiàn)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，通過改變溫度可以實現(xiàn)整體的物理凝膠化。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的物理凝膠，其特征是具有多級結(jié)構(gòu)，尤其適用于作為藥物載體材料及醫(yī)用材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以化學(xué)交聯(lián)凝膠顆粒作為構(gòu)筑單元的溫敏物理凝膠及其制備方法。具體是兩親性的大單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束，然后引發(fā)聚合形成凝膠顆粒，凝膠顆粒的濃溶液在一定的條件下再形成物理凝膠。該方法得到的物理凝膠具有多級結(jié)構(gòu)，尤其適用于作為藥物載體材料等醫(yī)用材料。
文檔編號C08F122/20GK101225133SQ20081003276
公開日2008年7月23日 申請日期2008年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月17日
發(fā)明者丁建東, 楊子剛 申請人:復(fù)旦大學(xué)