專利名稱：2－(3－吡唑基氧基亞甲基)硝基苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式I的2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物的方法，該方法包括在非極性非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下，通過溴化式II的鄰硝基甲苯獲得式III的鄰硝基芐基溴，隨后在堿的存在下將所獲得的III的溶液與式IV的3-羥基吡唑反應(yīng)，
其中R1是鹵素；未取代或取代的烷基或烷氧基；R2是氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧基羰基；R3是未取代或取代的烷基、鏈烯基或炔基；未取代或取代的飽和或單或雙不飽和碳環(huán)基或雜環(huán)基；未取代或取代的芳基或雜芳基；m 是0、1或2，其中當(dāng)m大于1時(shí)，取代基R2可以是不同的；n 是0、1、2、3或4，其中當(dāng)n大于1時(shí)，取代基R1可以是不同的；
其中R1具有上述含義；
其中R2和R3具有上述含義。
公開文獻(xiàn)中描述了各種不同的從鄰硝基甲苯衍生物II開始制備式III的鄰硝基芐基溴的方法。在多數(shù)情況下，通過硝基減活化，僅在高于100℃的溫度下和在加壓下發(fā)生側(cè)鏈溴化作用。這些條件從低的鄰硝基芐基溴熱穩(wěn)定性考慮是不利的，由工業(yè)安全性來看也是有問題的(參見化學(xué)雜志(Z.Chem.)12(1972)139)。
WO 96/01256概括地描述了從鄰硝基芐基溴III出發(fā)制備2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物I的方法。但是在該公開文獻(xiàn)中未詳細(xì)給出制備鄰硝基芐基溴III的工業(yè)方法。該公開文獻(xiàn)也沒有提供任何有助于在工業(yè)規(guī)模上實(shí)施所述方法時(shí)安全處理III的方法。由于III的催淚和粘膜刺激作用和已經(jīng)提及的III的熱不穩(wěn)定性，以工業(yè)規(guī)模處理III是有問題的。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種制備2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物I的途徑，其可在工業(yè)上應(yīng)用，并且一方面解決了在處理III時(shí)難以操作和安全問題，另一方面提供具有高產(chǎn)率和純度的所需產(chǎn)物I。式I化合物是制備尤其是WO 96/01256中描述的殺真菌劑的重要中間產(chǎn)物。
我們發(fā)現(xiàn)，此目的可通過本文開頭提及的方法實(shí)現(xiàn)，其中由溴化反應(yīng)獲得的鄰硝基芐基溴III在所使用的溶劑中的溶液與IV直接進(jìn)一步反應(yīng)，無需分離鄰硝基芐基溴III的中間步驟。
令人驚奇地，該新方法以好的產(chǎn)率和優(yōu)良的純度提供所需產(chǎn)物。這是不可想象的，因?yàn)檫M(jìn)行溴化反應(yīng)總是伴隨著生成相當(dāng)多的鄰硝基亞芐基二溴V，其可以與3-羥基吡唑IV反應(yīng)獲得式VI的雙-O-烷基化縮醛。
實(shí)際上，式VI的形成完全可以通過使用相對(duì)于鄰硝基芐基溴III等摩爾或甚至更少量的3-羥基吡唑IV來抑制，3-羥基吡唑IV是更昂貴的組分。烷基化反應(yīng)的選擇性是出乎意料的，相反人們認(rèn)為底物鄰硝基芐基溴III和鄰硝基亞芐基二溴V具有可比的反應(yīng)性。
該新方法被用于制備式I的2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物。上面對(duì)于式I中取代基R1至R3所提及的含義代表這些基團(tuán)單個(gè)成員單獨(dú)列舉的集合名詞。所有的烷基部分可以是直鏈或支鏈。鹵代取代基優(yōu)選具有1至6個(gè)相同或不同的鹵原子。
特定含義的實(shí)例是
鹵素氟、氯、溴和碘；烷基或烷氧基、烷氧基羰基和烷硫基的烷基部分尤其具有1至10個(gè)碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴基，例如C1-C6烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；鏈烯基特別具有2至10個(gè)碳原子和在任意位置有一雙鍵的不飽和、直鏈或支鏈烴基，例如，C2-C6-鏈烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；炔基特別具有2至20個(gè)碳原子和在任何位置有一叁鍵的直鏈或支鏈烴基，例如C2-C6-炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；鹵代烷基具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)(如上所述)，這些基團(tuán)上的氫原子部分或全部被如上所述的鹵原子替代，例如C1-C2-鹵代烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；飽和或單或雙不飽和碳環(huán)基或雜環(huán)基例如碳環(huán)基如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基或雜環(huán)基如2-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、2-吡咯烷基、3-異噁唑烷基、3-異噻唑烷基、1，3，4-噁唑烷-2-基、2，3-二氫噻吩-2-基、4，5-異噁唑啉-3-基、3-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、4-哌啶基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基；芳基或雜芳基例如苯基和萘基，優(yōu)選苯基或1-或2-萘基，和雜芳基，例如包含一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5-元雜芳族環(huán)，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、5-四唑基、1，2，3，4-噻三唑-5-基和1，2，3，4-噁三唑-5-基，特別是3-異噁唑基、5-異噁唑基、4-噁唑基、4-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基和1，3，4-噻二唑-2-基；烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)涉及的和芳基和雜芳基涉及的術(shù)語“未取代或取代”應(yīng)理解為這些基團(tuán)可以部分或全部鹵代(即這些基團(tuán)中的氫原子可以部分或全部被上述相同或不同鹵原子(優(yōu)選氟、氯和溴，特別是氟和氯)取代)和/或可以帶有一至三個(gè)，特別是一個(gè)下述基團(tuán)C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C2-C6-鏈烯基氧基、C2-C6-鹵代鏈烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C2-C6-鹵代炔基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C3-C6-環(huán)烯基、C3-C6-環(huán)烯氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基。除已經(jīng)提及的這些基團(tuán)外，芳基和雜芳基還可以攜帶一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基。
適合于該新方法的溶劑是那些在溴化反應(yīng)和隨后的烷基化反應(yīng)期間呈惰性的溶劑，例如芳族烴如苯、叔丁基苯、叔戊基苯，或鹵代烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、鄰或?qū)?二氯苯、1，2，4-三氯苯，特別是氯苯。
在該新方法中采用的鄰硝基甲苯II在大多數(shù)情況下可購得或者按照已知方法以簡單方式獲得(例如Organikum BarthVerlagsgesellschaft(1993)320)。
用于鄰硝基甲苯II溴化的溴化劑是元素溴或溴鹽如溴化鈉等，和溴化氫，優(yōu)選氫溴酸形式的，其中在氧化劑存在下優(yōu)選使用后二種。氫溴酸的工業(yè)共沸混合物(約47％)是特別優(yōu)選的。
適合于氧化溴化氫或溴離子的氧化劑的實(shí)例是過酸、過氧化物、含氯漂白溶液、氯氣、溴酸鈉和過二硫酸鉀，過氧化氫是特別適合的。
在該新方法優(yōu)選的實(shí)施方案中，所使用的氧化劑含量應(yīng)使在反應(yīng)中形成的溴化氫也被再次氧化。優(yōu)選每當(dāng)量溴化物加入1.5至2.0當(dāng)量氧化劑。如果，另一方面，使用元素溴作為溴源，那么也可以無需使用氧化劑，但如果希望氧化反應(yīng)中形成的溴化氫，那么加入0.5至1.0當(dāng)量(基于溴)的氧化劑便足以。以這種方式幾乎可以將溴化劑的使用量減半。
通常所采用的溴化劑與鄰硝基甲苯II的摩爾比是0.7至1.3，優(yōu)選是0.9至1.0。
優(yōu)選用于該新方法中產(chǎn)生反應(yīng)所需的溴游離基的引發(fā)劑是偶氮化合物，例如偶氮羧酸酯和偶氮腈。特別優(yōu)選使用偶氮異丁腈。
一般，在反應(yīng)混合物中，引發(fā)劑的加入量基于鄰硝基甲苯(II)為0.1至20摩爾％，優(yōu)選1至10摩爾％。
溴化反應(yīng)在20至100℃，優(yōu)選20至80℃下進(jìn)行。最佳反應(yīng)溫度一方面取決于鄰硝基甲苯II和由此獲得的產(chǎn)物III的熱穩(wěn)定性，另一方面取決于引發(fā)劑的分解溫度。下表列出各種不同引發(fā)劑以及它們的結(jié)構(gòu)和10小時(shí)半衰期分解溫度。該反應(yīng)優(yōu)選略微高于或低于引發(fā)劑10小時(shí)半衰期分解溫度(±10℃)下進(jìn)行。表
溴化反應(yīng)優(yōu)選在二相體系中進(jìn)行。該二相體系通常包括溴鹽于水中的溶液或優(yōu)選氫溴酸以及所使用的溶劑和，如果需要，引發(fā)劑或部分引發(fā)劑。使混合物升至反應(yīng)溫度，然后在引發(fā)劑存在或不存在下，在半小時(shí)至幾個(gè)小時(shí)的過程中，連續(xù)或分批計(jì)量加入鄰硝基甲苯II。與II的計(jì)量加入同時(shí)進(jìn)行氧化劑的計(jì)量加入通常這樣進(jìn)行，以使在反應(yīng)混合物中不存在過量溴。同樣可以將底物II與溴化劑和引發(fā)劑先混合，通過氧化劑的計(jì)量加入控制反應(yīng)。
當(dāng)使用溴作為溴源時(shí)，步驟通常類似于所描述的步驟，只是在水、溶劑和可能的引發(fā)劑的混合物中計(jì)量加入溴。采用該程序，底物II預(yù)先放置或者計(jì)量加入。
如果使用穩(wěn)定的氧化劑，則它可以與底物II混合，并且通過加入溴組分控制反應(yīng)過程。
溴化反應(yīng)可以間歇，優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行。連續(xù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)在于設(shè)備的尺寸較小，因此在升溫下可以保持較少量含底物II的溶液。因?yàn)镮I是非常熱不穩(wěn)定的，所以從工業(yè)安全性考慮連續(xù)工藝是有利的。
當(dāng)計(jì)量加入完成之后，使反應(yīng)混合物在選擇的反應(yīng)溫度下保持0.5至3小時(shí)。然后分離有機(jī)相，無需進(jìn)一步純化和干燥便用于烷基化步驟中。
在烷基化步驟中使用的溶劑與溴化步驟中的相同。在該步驟中可以加入極性溶劑。
現(xiàn)有技術(shù)中已知3-羥基吡唑IV，或者它可按照公開文獻(xiàn)描述的方法制備(例如Chem.Pharm.Bull.19(1971)1389-1394)。按照WO97/03939、EP-A 680 945和DE專利申請(qǐng)19 652 516.0中描述的方法以特別有利的方式獲得化合物IV。在一些情況下，形成的3-羥基吡唑可以作為含水溶液直接加入隨后的烷基化反應(yīng)中。
IV與鄰硝基芐基溴III的烷基化反應(yīng)通常在20至90℃下，優(yōu)選在40至80℃下進(jìn)行。
通常，鄰硝基芐基溴III與IV的摩爾比是0.9至1.3，優(yōu)選1.0至1.2。
通常適合的堿是無機(jī)化合物例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣)、堿金屬和堿土金屬氧化物(例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鈣和氧化鎂)、堿金屬和堿土金屬氫化物(氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣)、堿金屬氨基化物(例如氨基化鋰、氨基化鈉和氨基化鉀)、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰和碳酸鈣)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)、有機(jī)金屬化合物，特別是烷基堿金屬(例如甲基鋰、丁基鋰和苯基鋰)、鹵化烷基鎂(例如氯化甲基鎂)和堿金屬和堿土金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲氧基鎂)，以及有機(jī)堿，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代的吡啶如可力丁、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶，以及二環(huán)胺。
氫氧化鈉和氫氧化鉀是特別優(yōu)選的。
通常使用等摩爾、過量的堿，或者，如果適合，作為溶劑使用。
加入催化量的冠醚(例如18-冠-6或15-冠-5)對(duì)反應(yīng)是有利的。
反應(yīng)也可以在堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽于水中的溶液和有機(jī)相(例如芳族和/或鹵代烴)組成的二相體系中進(jìn)行。在這種情況下適合的相轉(zhuǎn)移催化劑例如是銨的鹵化物和四氟硼酸鹽(例如氯化芐基三乙基銨、溴化芐基三丁基銨、氯化四丁基銨、溴化十六烷基三甲基銨或四氟硼酸四丁基銨)和鹵化鏻(例如氯化四丁基鏻和溴化四苯基鏻)。特別優(yōu)選四丁基銨溴化物、氫氧化物和硫酸氫鹽。
可能有利的是，開始使用堿將3-羥基吡唑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基化物，然后該羥基化物與芐基衍生物反應(yīng)。
烷基化步驟也可以間歇或連續(xù)進(jìn)行。
方法實(shí)施例借助于通過a)鄰硝基甲苯IIa的溴化反應(yīng)和b)所獲得的鄰硝基芐基溴IIIa和3-羥基-N-(對(duì)-氯苯基)吡唑IVa反應(yīng)合成2-[(N-對(duì)-氯苯基)-3-吡唑基氧基甲基]硝基苯Ia的實(shí)施例詳細(xì)解釋該新方法。
實(shí)施例1a)鄰硝基芐基溴的制備將6.6克(基于使用的氫溴酸計(jì)1摩爾％)偶氮異丁腈(AIBN)于1350克氯苯中的溶液與620克(3.6摩爾)47％氫溴酸在2.5升帶有葉輪攪拌器(300rpm)和擋板的平緣燒瓶中混合。將反應(yīng)器中的混合物加熱至75℃。在達(dá)到該溫度之后，通過二個(gè)計(jì)量泵加入進(jìn)料I和II。
進(jìn)料I在2小時(shí)內(nèi)連續(xù)加入26.2克(4摩爾％)AIBN于548克(4.0摩爾)鄰硝基甲苯中的溶液；進(jìn)料II以使在溶液中不存在過剩溴的方式加入725克(3.2摩爾)15％的H2O2。這需要約2.5小時(shí)。
在進(jìn)料結(jié)束之后，在75℃下連續(xù)攪拌2小時(shí)，然后關(guān)閉攪拌器，在75℃下分離相。獲得組成如下的2146.4克有機(jī)相(根據(jù)定量HPLC)23.6％鄰硝基芐基溴8.4％鄰硝基甲苯7.1％鄰硝基亞芐基二溴鄰硝基芐基溴的產(chǎn)率基于使用的鄰硝基甲苯計(jì)58.1％。
b)2-[(N-對(duì)-氯苯基)-3-吡唑基氧基甲基]硝基苯將101.5克(0.5摩爾)95.8％純度3-羥基-N-(對(duì)-氯苯基)吡唑、875克5％KOH水溶液和40.25克(0.025摩爾)20％溴化四丁基銨的水溶液在2.5升帶有葉輪攪拌器(420rpm)和擋板的平緣燒瓶中混合。在已經(jīng)加熱至80℃之后的該均相混合物中，在5分鐘內(nèi)計(jì)量加入504克步驟a)中獲得的有機(jī)相(對(duì)應(yīng)于0.55摩爾鄰硝基芐基溴)。然后在80℃下攪拌該混合物1小時(shí)，隨后將容器中的混合物冷卻至低于10℃，同時(shí)降低攪拌器速度至200rpm。過濾殘?jiān)诩状贾兄蠖?，再次過濾，最后在100毫巴真空下干燥。
所需產(chǎn)物的產(chǎn)率是141克(85.6％)，熔點(diǎn)為147℃。
下面的實(shí)施例顯示步驟a)的變化實(shí)施方式同實(shí)施例1，在烷基化步驟b)中直接使用在每種情況下獲得的鄰硝基芐基溴在氯苯中的溶液。
實(shí)施例2使用2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)作為引發(fā)劑在75分鐘內(nèi)滴加10克47％的氫溴酸至13.7克(0.1摩爾)鄰硝基甲苯、25克氯苯、600毫克(2.7毫摩爾)V65(由Fa.Wako提供，2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈))、300毫克硫酸和16.4克(0.15摩爾)30％過氧化氫組成的混合物中，在45℃下再攪拌該混合物75分鐘。再加入5克氫溴酸，在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。然后，加入3克氫溴酸和分二份加入15.86克氯苯和V65的溶液(共總15克氯苯和0.86克(3.9毫摩爾)V65)。
反應(yīng)結(jié)束之后，有機(jī)相的定性HPLC顯示其組成如下(面積百分比數(shù)據(jù))52.6％鄰硝基芐基溴35.5％鄰硝基甲苯4.3％鄰硝基亞芐基二溴6.5％氯苯實(shí)施例3溴作為溴化劑將122.7克氯苯、45.5克水和0.6克(1摩爾％)AIBN預(yù)先置入并加熱至75℃。在達(dá)到該溫度之后，在1小時(shí)內(nèi)滴加AIBN于49.8克(0.36摩爾)鄰硝基甲苯中的溶液，同時(shí)滴加總共44.1克(0.28摩爾)溴，以使反應(yīng)溶液持久保持脫色(淺黃色/淺橘黃色)。在加入結(jié)束后，在75℃下攪拌1小時(shí)。在75℃下分離出有機(jī)相。
174.5克有機(jī)相組成如下25.1％ 鄰硝基芐基溴11.3％ 鄰硝基甲苯3.1％ 鄰硝基亞芐基二溴鄰硝基芐基溴的產(chǎn)率基于使用的鄰硝基甲苯計(jì)50.7％。
實(shí)施例4
連續(xù)溴化鄰硝基甲苯每小時(shí)進(jìn)料量進(jìn)料I54.8克(0.4摩爾)鄰硝基甲苯3.3克(5摩爾％) AIBN(α，α’-偶氮異丁腈)135克 氯苯進(jìn)料II81.6克(0.36摩爾) 15％過氧化氫溶液進(jìn)料III62克 (0.36摩爾) 47％氫溴酸在75℃的內(nèi)部溫度和300rpm下，通過稱量控制的計(jì)量泵同時(shí)在第一反應(yīng)器中加入進(jìn)料I至III(浸入)，所述第一反應(yīng)器是通過自由溢流連接在一起的三個(gè)攪拌容器(容積約300毫升)組成的階式反應(yīng)器的第一反應(yīng)器。同時(shí)連續(xù)地在75℃下在隨后的沉降階段中分離二相。
該體系操作18小時(shí)得到3752.2克組成如下的有機(jī)相21.5％ 鄰硝基芐基溴8.9％ 鄰硝基甲苯4.9％ 鄰硝基亞芐基二溴鄰硝基芐基溴的產(chǎn)率基于使用的鄰硝基甲苯計(jì)51.9％。
實(shí)施例5更稀釋的方法將1500克氯苯、3.3克(1摩爾％)AIBN和310.2克(1.8摩爾)47％氫溴酸的混合物加熱至75℃。在達(dá)到該溫度之后，在2小時(shí)內(nèi)滴加13.1克(4摩爾％)AIBN于274克(2摩爾)鄰硝基甲苯中的溶液，同時(shí)滴加總共408克(1.8摩爾)15％過氧化氫，以使反應(yīng)溶液持久保持脫色(淺黃色/淺橘黃色)。在加料結(jié)束后，在75℃下連續(xù)攪拌1小時(shí)。在75℃下分離出有機(jī)相。
剩余的1916.2克有機(jī)相組成如下14.2％ 鄰硝基芐基溴4.0％ 鄰硝基甲苯2.4％ 鄰硝基亞芐基二溴鄰硝基芐基溴的產(chǎn)率基于使用的鄰硝基甲苯計(jì)63％。對(duì)比實(shí)施例1、鄰硝基亞芐基二溴和3-羥基-N-(對(duì)-氯苯基)吡唑的反應(yīng)
將溴化四正丁基銨加入6.8克N-(對(duì)-氯苯基)-3-羥基吡唑于53.7克5％氫氧化鉀溶液中的混合物中。加入5克鄰硝基亞芐基二溴于20克氯苯中的溶液，在攪拌90分鐘之后，將混合物加熱至90℃，將混合物冷卻至5℃，吸濾出沉淀的固體。使用冷的MeOH洗滌，然后在50℃下，在減壓下干燥。獲得6克帶褐色的固體狀雙吡唑基化合物VIa。
從母液中進(jìn)一步分離出2克殘余物，根據(jù)GC，其包括80％VIa。
2、鄰硝基亞芐基二溴和鄰硝基芐基溴與3-羥基-N-(對(duì)-氯苯基)吡唑的反應(yīng)
將0.8克溴化四正丁基銨加入9.9克(51毫摩爾)97.2％純度N-(對(duì)-氯苯基)-3-羥基吡唑于69.6克5％氫氧化鉀中的溶液中，并加熱至80℃。在該溫度下，加入10.7克(49.5毫摩爾)鄰硝基芐基溴和12.9克(43.8毫摩爾)鄰硝基亞芐基二溴，將混合物在該溫度下保持90分鐘。反應(yīng)混合物的HPLC表明鄰硝基芐基溴和羥基吡唑反應(yīng)產(chǎn)生所需的芐基醚Ia，而甚至在反應(yīng)結(jié)束時(shí)鄰硝基亞芐基二溴仍然未改變。
在該試驗(yàn)中，冷卻、吸濾并用甲醇洗滌之后，分離的Ia的產(chǎn)率是72.3％。
由對(duì)比實(shí)施例1可以預(yù)計(jì)到，鄰硝基亞芐基二溴的反應(yīng)性類似于鄰硝基芐基溴的反應(yīng)性。然而，令人驚奇地，正如對(duì)比實(shí)施例2所示，烷基化反應(yīng)具有高的選擇性。
權(quán)利要求
1.制備式I的2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物的方法，該方法包括在非極性非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下，通過溴化式II的鄰硝基甲苯獲得式III的鄰硝基芐基溴，隨后在堿的存在下將所獲得的III的溶液與式IV的3-羥基吡唑反應(yīng)，
其中R1是鹵素；未取代或取代的烷基或烷氧基；R2是氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧基羰基；R3是未取代或取代的烷基、鏈烯基或炔基；未取代或取代的飽和或單或雙不飽和碳環(huán)基或雜環(huán)基；未取代或取代的芳基或雜芳基；m 是0、1或2，其中當(dāng)m大于1時(shí)，取代基R2可以是不同的；n 是0、1、2、3或4，其中當(dāng)n大于1時(shí)，取代基R1可以是不同的；
其中R1具有上述含義；
其中R2和R3具有上述含義；其特征在于，在溴化時(shí)產(chǎn)生的鄰硝基芐基溴III在所用溶劑中的溶液未經(jīng)中間分離鄰硝基芐基溴III而直接與IV進(jìn)一步反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中鄰硝基芐基溴III與3-羥基吡唑IV的摩爾比是1-1.2。
3.權(quán)利要求1的方法，其中獲得鄰硝基芐基溴III的溴化反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中獲得鄰硝基芐基溴III的溴化反應(yīng)和隨后獲得2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯I的烷基化反應(yīng)這二者都連續(xù)進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1的方法，其中獲得鄰硝基芐基溴III的溴化反應(yīng)在作為引發(fā)劑的偶氮腈或偶氮羧酸酯存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中獲得鄰硝基芐基溴III的溴化反應(yīng)在氧化劑存在下使用氫溴酸、溶解于水中的無機(jī)溴化物或元素溴來進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的方法，其中氧化劑是過氧化氫。
8.權(quán)利要求1至7任何之一項(xiàng)的方法，其中溴化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)在由含水相和有機(jī)相組成的二相體系中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的2－(3－吡唑基氧基亞甲基)硝基苯衍生物的制備方法,其是通過溴化式Ⅱ的鄰硝基甲苯和隨后與式Ⅳ的3－羥基吡唑反應(yīng)制備的,其中式Ⅰ的取代基和角標(biāo)具有說明書中給出的含義。
文檔編號(hào)C07B39/00GK1265653SQ98807681
公開日2000年9月6日 申請(qǐng)日期1998年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月30日
發(fā)明者H·溫格特, N·戈茲, M·凱爾, R·克林茲, U·J·沃蓋爾巴徹, J·瓦爾 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司