專利名稱：制備萘啶化合物的方法以及新的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備下式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法以及在該方法中作為關(guān)鍵化合物的新中間體。式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物是用于制備活性成分、特別是高效殺菌劑的有價值的中間體(參見，例如US5164402、US5298629和EP-OS(歐洲公開說明書)413455)。
一種制備式(Ⅰa)萘啶化合物的已知方法是，將鹵代的煙酰氯與丙二酸酯反應(yīng)，然后脫除兩個羧酸酯基團中的一個，然后用原酸酯將位于兩個羰基間的亞甲基轉(zhuǎn)變成為
將引入的烷氧基與任選被取代的苯胺反應(yīng)生成鹵代的煙?；交被┧狨?，將其進行關(guān)環(huán)并選擇性地水解，得到式(Ⅰa)的萘啶化合物(參見，例如DE-OS(德國公開說明書)3514076和EP-OS(歐洲公開說明書)132845、153580、160758、191451、302372和449445)。該方法的缺點是步驟多而總收率低，總收率低于40％理論產(chǎn)量。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種制備式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法，
其中R 是氫或C1-C4-烷基，Ar 是任選被取代的苯基，Hal彼此獨立地是氟、氯或溴，n 是1、2或3，該方法的特征在于，將式(Ⅱa)-(Ⅱc)的鹵代的酰氯
其中Hal和n如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’是氟或氯，與式(Ⅲ)的氨基丙烯酸酯反應(yīng)，
其中R’是C1-C4-烷基，R1和R2彼此獨立地是C1-C6-烷基，各烷基鏈可任選地被O、S或NH間斷，生成式(Ⅳa)-(Ⅳc)的中間體，
其中Hal和n如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’如對式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定義，R’、R1和R2如對式(Ⅲ)所定義，將所得中間體與式(Ⅴ)的任選被取代的苯胺反應(yīng)，H2N-Ar(Ⅴ)，其中Ar如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)的中間體，
其中Ar、n和Hal如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’如對式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定義，R’如對式(Ⅲ)所定義，加入酸清除劑使該中間體環(huán)化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物，當要制備其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物時，將其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物水解。
當R’和R是C1-C4-烷基時，它們可以是直鏈或支鏈的，可以是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。R優(yōu)選為氫、甲基或乙基。R’優(yōu)選為甲基或乙基。
如果Ar是取代的苯基，則取代基可以是，例如1-4個相同或不同的選自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基。優(yōu)選的取代基是1或2個氟、氯和/或溴原子。Ar優(yōu)選為苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基或4-氟苯基。
Hal優(yōu)選氟或氯。如果存在兩個Hal，優(yōu)選其中一個是氟，另一個是氯。如果存在三個Hal，優(yōu)選1-2個是氟，其余的是氯。還優(yōu)選在羰基間位的碳原子上(即式(Ⅰa)中的6-位以及其它結(jié)構(gòu)式中的相應(yīng)位置)有一個氟取代基。
Hal’優(yōu)選是氯。
n優(yōu)選是2。
R1和R2優(yōu)選相同并且是甲基或乙基，特別是乙基。
式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可以通過，例如，先將式(Ⅲ)化合物、溶劑和堿引入，再計量加入式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物來完成。原則上，可以使用任意的試劑比例。出于成本上的考慮，式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物與式(Ⅲ)化合物的摩爾比優(yōu)選為0.8-1.2∶1，特別是0.9-1.1∶1。
原則上，適宜的堿可以是多種不同的無機和有機堿。對于在反應(yīng)混合物中溶解度較小的堿，例如無機堿，優(yōu)選加入相轉(zhuǎn)移催化劑。優(yōu)選使用有機堿，例如胺。特別優(yōu)選含有例如三個相同或不同的C1-C6-烷基的叔胺，例如三乙胺。堿的用量應(yīng)至少是化學(xué)計量所需的量，但優(yōu)選少量過量，例如至多為120％(重量)化學(xué)計量所需的量。
適宜溶劑的例子是鹵代烴和芳香烴。優(yōu)選二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和二甲苯。反應(yīng)溫度可以是例如-10℃至+80℃。通常優(yōu)選在將反應(yīng)試劑混合后在反應(yīng)溫度下持續(xù)攪拌。
制備式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的整個過程可以在其中含有完全反應(yīng)的式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)混合物的反應(yīng)器中進行。對于該目的，無需分離制得的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物。
然而，如果需要分離制得的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物，例如為了進行鑒定和/或?qū)⑵溆糜诔苽涫?Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物之外的其它目的，則可以進行例如如下過程向完全反應(yīng)的反應(yīng)混合物中加入水，例如30-300％(體積)(以反應(yīng)混合物計)，將該混合物充分攪拌，然后將水相與有機相分離，將有機相蒸除溶劑。通過該方法，可以得到純度大于95％的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物，可將其任選地用常規(guī)方法進一步純化。
式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物與式(Ⅴ)化合物生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物的反應(yīng)可以通過如下方法來完成，例如，將式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物酸化，優(yōu)選在其制備過程中所得到的完全反應(yīng)的反應(yīng)混合物中進行，然后，在低于50℃、優(yōu)選低于40℃并且任選地進行冷卻的條件下，加入式(Ⅴ)化合物。原則上，(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物和式(Ⅴ)化合物之間的比例可以是任意比例。出于成本上的考慮，式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物與式(Ⅴ)化合物的摩爾比優(yōu)選為0.8-1.2∶1，特別是0.9-1.1∶1。
酸化時，原則上可以使用各種無機酸和有機酸。優(yōu)選使用C2-C6-烷基-和C7-C13-芳基羧酸，特別是乙酸。酸的用量可以比堿的用量稍微過量。因此，酸的用量可以是，例如，堿用量的125％當量。
同樣，將反應(yīng)劑混合后，最好也在反應(yīng)溫度下持續(xù)攪拌一段時間。當反應(yīng)結(jié)束時，最好將反應(yīng)混合物用水，例如1-3倍的水洗滌。洗滌可以在室溫至95℃的溫度下進行。
可以用得到的主要含有所制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物和所用溶劑的溶液繼續(xù)進行制備式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的過程。對于該目的而言，無需分離制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物。
然而，如果需要分離制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，例如為了進行鑒定和/或?qū)⑵溆糜诔苽涫?Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物之外的其它目的，則可以在用水洗滌后從得到的溶液中蒸除溶劑。通過該方法，可以得到純度大于93％的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，可將其任選地用常規(guī)方法進一步純化。
式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物環(huán)化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物的反應(yīng)可以通過如下方法來完成，例如，將式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，優(yōu)選以其制備過程中所得到的溶液的形式，在偶極非質(zhì)子溶劑的存在下，加入到酸清除劑中。偶極非質(zhì)子溶劑可以是，例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜或N’-甲基吡咯烷酮。適宜的酸清除劑的例子是，堿金屬鹽如堿金屬氟化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫化物?？梢蕴岬降睦邮牵c、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀和碳酸氫鉀。優(yōu)選使用過量的酸清除劑，例如，過量10-50％(重量)，基于理論上所需的量計。在盡可能無水的條件下進行環(huán)化反應(yīng)也是有利的。
如果使用過量的酸清除劑進行反應(yīng)，有利的是在環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后立即將其中和。為此，可加入含水的酸直至pH達到例如4-6的范圍內(nèi)，同時保持溫度在例如20-70℃的范圍內(nèi)。
所制得的其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物可以通過如下方法從反應(yīng)混合物中分離，例如，加水，攪拌所形成的混合物，過濾所形成的懸浮液并將殘余物依次用水和醇洗滌。
如果需要制備其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物，則必需進行酯水解。該水解可以用例如冰乙酸、水和無機酸進行，所形成的乙酸酯可以通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去。
通過該方法，可以得到純度大于99％、通常大于99.8％的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物，并且收率(以所用的式(Ⅱa)-(Ⅱc)的鹵代酰氯計)在理論產(chǎn)量的80％以上。
本發(fā)明方法的優(yōu)點是，不僅具有良好的收率和純度，而且還特別簡單，僅需要兩個反應(yīng)容器并且可以不分離中間體而得到高純度的產(chǎn)物。就開始所述的現(xiàn)有技術(shù)而言，這是非常出人意料的。
式(Ⅵa)-(Ⅵc)的化合物是新的。因此，本發(fā)明還涉及下式的化合物
其中R’ 是C1-C4-烷基，Hal 彼此獨立地是氟、氯或溴，n是1、2或3，Hal’是氟或氯，Ar 是任選被取代的苯基。
符號R、Hal、n、Hal’和Ar的優(yōu)選含義如上所述。
以上還描述了式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物的制備方法及其用于制備式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的用途。式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物是制備式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的新方法的關(guān)鍵化合物。
實施例實施例1其中R’=乙基，Hal在5-位=氟，Hal在6-位=氯，Hal’=氯并且R1=R2=甲基的式(Ⅳa)化合物的制備將47.2gβ-二甲氨基丙烯酸乙酯和35g三乙胺在250ml二氯甲烷中混合。在3小時的時間內(nèi)，滴加76g純度為97％的2,6-二氯-5-氟煙酰氯。溫度升至55℃。在該溫度下持續(xù)攪拌1小時，然后將混合物冷卻至室溫。加入250g水并將混合物充分攪拌。分離出有機相，蒸除二氯甲烷得到110g純度97％的產(chǎn)物，熔點94℃。H1-NMR(DMSO):0.95ppm(t,CH2CH3)；2.9和3.4ppm(2xs,N-CH3)；3.9ppm(q,CH2CH3)；7.95ppm(br,S.；HC=)；8.04ppm(d,Ar-H)。實施例2其中R’=乙基，Hal在5-位=氟，Hal在6-位=氯，Hal’=氯，R1=R2=甲基并且Ar=2,4-二氟苯基的式(Ⅳa)化合物的制備首先，按照實施例1進行反應(yīng)，但用甲苯代替二氯甲烷作為溶劑。將混合物冷卻至室溫后(在用水洗滌前)，加入22.5g冰乙酸，然后，在30分鐘時間內(nèi)，加入43g 2,4-二氟苯胺。將混合物在25-30℃攪拌1小時后，加入250ml水并將該混合物加熱至80℃。分出水相并將有機相再次用100ml水洗滌。然后從有機相中減壓蒸除甲苯得到138.5g純度為95％的產(chǎn)物，熔點138-139℃。H1-NMR(DMSO):1ppm(t,3H,CH2CH3)；4(q,2H,CH2CH3)；7.2,7.5和7.9ppm(均為m，共3H,Ar-H)；8.2ppm(d,1H，煙?；?H)；8.6和8.7ppm(均為d,1H,HC=H，順，反)；11.6和12.6(均為d,1H,NH,順，反)。實施例37-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(式(Ⅰa)，其中R=乙基，Ar=2,4-二氟苯基，Hal在6-位=氟，Hal在7-位=氯)的制備首先，按照實施例2進行反應(yīng)。將所得洗滌過的甲苯溶液于3小時內(nèi)加入事先加熱到60℃的250ml N-甲基吡咯烷酮和28g無水碳酸鉀中。同時于減壓下連續(xù)蒸除甲苯。當加料結(jié)束時，于60℃繼續(xù)攪拌1小時，然后將混合物冷卻至18℃。向反應(yīng)混合物中加入12g濃鹽酸，然后加入200g水，將形成的混合物攪拌30分鐘。由此得到懸浮液，將其過濾，將殘余物依次用120g水和200g甲醇洗滌。干燥后得到105g純度為99.9％的產(chǎn)物，熔點215℃。相對于總收率(以所用的鹵代煙酰氯計)為理論產(chǎn)量的84％。H1-NMR(DMSO):1.3ppm(t,3H,CH2CH3)；4.3ppm(q,2H,CH2CH3)；7.35,7.65和7.9ppm(m，共3H,Ar-H)；8.55ppm(d,1H，煙酰基-H)；8.8ppm(s,1H,-CH=)。實施例4將85g實施例3的產(chǎn)物加入到200ml冰乙酸和50ml水的混合物中，加入50ml濃硫酸，混合物的溫度升至60℃。為了完全水解，將混合物于105-110℃下加熱4小時并蒸除所形成的乙酸乙酯。加入250ml水，溫度達到80℃，于22℃過濾沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。由此得到75g純度為99.9％的內(nèi)鹽形式的產(chǎn)物。H1-NMR(DMSO):7.4,7.65和7.9ppm(均為m，各1H,Ar-H)；8.85ppm(d,1H，煙?；?H)；9.05ppm(s,1H,-CH=)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的制備方法，
其中R 是氫或C1-C4-烷基，Ar 是任選被取代的苯基，Hal 彼此獨立地是氟、氯或溴，n 是1、2或3，該方法的特征在于，將式(Ⅱa)-(Ⅱc)的鹵代的酰氯
其中Hal和n如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’是氟或氯，與式(Ⅲ)的氨基丙烯酸酯反應(yīng)，
其中R’是C1-C4-烷基，R1和R2彼此獨立地是C1-C6-烷基，各烷基鏈可任選地被O、S或NH間斷，生成式(Ⅳa)-(Ⅳc)的中間體，
其中Hal和n如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’如對式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定義，R’、R1和R2如對式(Ⅲ)所定義，將所得中間體與式(Ⅴ)的任選被取代的苯胺反應(yīng)，H2N-Ar (Ⅴ)，其中Ar如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)的中間體，
其中Ar、n和Hal如對式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定義，Hal’如對式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定義，R’如對式(Ⅲ)所定義，加入酸清除劑使該中間體環(huán)化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物，當要制備其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物時，將其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物水解。
2．下式化合物
其中Ar、Hal、Hal’和R’如權(quán)利要求1所定義。
3．權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在各結(jié)構(gòu)式中，R是氫、甲基或乙基，R’是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，Ar是任選地被1-4個相同或不同的選自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基取代的苯基，R1和R2彼此相同并且是甲基或乙基，并且，如果存在兩個Hal，則其中一個是氟，另一個是氯；而如果存在三個Hal，則其中1-2個是氟，其余的是氯，Hal’是氯。
4．權(quán)利要求1和3的方法，其特征在于，首先加入式(Ⅲ)化合物、溶劑和堿，然后加入式(Ⅱa)-(Ⅱc)的化合物，式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物與式(Ⅲ)化合物的摩爾比為0.8-1.2∶1，并且使用至多120％(重量)化學(xué)計量所需量的堿。
5．權(quán)利要求1、3和4的方法，其特征在于，將式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物以其制備過程中所得到的完全反應(yīng)的反應(yīng)混合物的形式酸化，然后在低于50℃下加入式(Ⅴ)化合物，式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物與式(Ⅴ)化合物的摩爾比為0.8-1.2∶1。
6．權(quán)利要求1和3-5的方法，其特征在于，將式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物以其制備過程中所得到溶液的形式、在偶極非質(zhì)子溶劑的存在下加入到過量的酸清除劑中，環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后，通過在20-70℃的溫度下加入含水的酸將pH調(diào)至4-6的范圍將過量的酸清除劑中和。
7．權(quán)利要求1和3-6的方法，其特征在于，所用的酸清除劑為過量10-50％重量的堿金屬氟化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫化物，基于理論所需的量計。
8．權(quán)利要求1和3-7所述的制備其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的方法，其特征在于，將其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物用冰乙酸、水和無機酸水解并將所生成的乙酸酯通過蒸餾從反應(yīng)混合物中除去。
9．權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，在式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物中，R’是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，Ar是任選被1-4個相同或不同的選自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基取代的苯基，如果存在兩個Hal，則其中一個是氟，另一個是氯；而如果存在三個Hal，則其中1-2個是氟，其余的是氯，并且Hal’是氯。
全文摘要
公開了一種生產(chǎn)式(Ⅰa)－(Ⅰc)萘啶化合物的方法,其中R是氫或C
文檔編號C07D211/84GK1235605SQ97199280
公開日1999年11月17日 申請日期1997年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者S·安東斯, R·格林, T·比爾菲爾德特, B·貝茨克 申請人:拜爾公司