專利名稱：N－[(1－正丁基－4－哌啶基)甲基]－3,4－二氫－2H－[1,3]噁嗪并[3,2－α]吲哚－10 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性化合物的一種新的合成方法。
WO93/18036(SmithKline Beecham plc)描述了具有5-HT4受體拮抗劑活性的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為O、S、SO、SO2、CH2、CH或NR，其中R為氫或C1-6烷基；A為具有2-4個碳原子的飽和或不飽和的聚亞甲基鏈；R1和R2為氫或C1-6烷基；R3為氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；R4為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y為O或NH；Z為亞式(a)、(b)或(c)
其中n1為1、2、3或4；n2為0、1、2、3或4；n3為2、3、4或5；q為0、1、2或3；p為0、1或2；m為0、1或2；R5為氫、C1-12烷基、芳烷基或R5為(CH2)z-R10，其中z為2或3和R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基；及R6、R7和R8獨立為氫或C1-6烷基；和R9為氫或C1-10烷基；或具有5-HT4受體拮抗劑活性的式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y鍵被雜環(huán)生物等電子排位體置換。
在這里描述的烷基或含烷基的基團的實例包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支鏈、直鏈或環(huán)烷基(適合時)。C1-4烷基包括甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲和叔-丁基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括與普通酸的酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和藥學(xué)上可接受的有機酸鹽例如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮基戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡糖-1-磷酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括式(Ⅰ)化合物的季銨鹽衍生物例如通過用化合物Rx-T季銨化形成的化合物，其中Rx為C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7環(huán)烷基，T為相應(yīng)酸的陰離子的酸根。Rx合適的實例包括甲基、乙基、正和異丙基，芐基以及苯乙基。T合適的實例包括鹵離子如氯離子、溴離子和碘離子。
藥學(xué)上可接受的鹽的實例也包括內(nèi)鹽例如N-氧化物。
式(Ⅰ)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽(包括季銨鹽衍生物和N-氧化物)也可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物，例如水合物，它們都包括在涉及的式(Ⅰ)化合物或其鹽中。
實施例3描述式(Ⅰ)化合物的鹽酸鹽A為-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r為1；R1和R2為氫；R3為氫；R4為氫；Y為NH；和Z和亞式(a)并具有結(jié)構(gòu)(i)
這個化合物是N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺SB 207266(所述鹽酸鹽是SB 207266-A)，它是SmithKline Beccham plc作為治療過敏性大腸綜合征的藥物中的活性成份開發(fā)的。
WO93/18036的實施例3描述SB 207266-A的制備方法是用N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺(也就是相應(yīng)于SB 207266的化合物而沒有噁嗪并的部分)通過與N-氯代琥珀酰亞胺和3-溴-1-丙醇反應(yīng)，然后用碳酸鈉處理得到。
N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺是通過N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺與吲哚-3-羧酸偶合反應(yīng)制備。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備SB 207266-A的其它方法，它包括在反應(yīng)最后階段使用N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺中間體，引起相對于該中間體的使用量的SB 207266-A的產(chǎn)率提高，用該方法制備是比較昂貴的。
因此，本發(fā)明提供制備SB 207266或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺與式(A)化合物的反應(yīng)
其中R為烷基，例如甲基或乙基。
式(A)化合物(其中R為甲基)是3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯。
這個反應(yīng)的條件和試劑類似于在文獻中描述的條件和試劑。所述胺和酯在合適溶劑(如甲苯)中的混合物在室溫下用在甲苯或己烷中的三甲基鋁溶液處理。然后將生成的溶液加熱，優(yōu)選回流(112℃)約4小時直到反應(yīng)完成。將反應(yīng)冷卻到約70℃，然后通過小心加入氫氧化鈉水溶液終止反應(yīng)。分離出水層后再用苛性堿洗滌混合物一次，用水洗滌二次，始終保持大約70℃溫度。按照在附屬實施例中描述的方法將產(chǎn)物分離。
可選的催化劑包括NaH2Et2Al，它與AlMe3使用的方式類似。
BuLi也是合適的但應(yīng)在低溫下使用，并且需要兩當量的堿和兩當量的胺。
所述反應(yīng)的機理和鋁或鋰堿性催化劑的作用在下面列舉的文獻中討論AlMe3的應(yīng)用Anwer Basha,Michael Lipton和Steven M.Weinreb,Tetrahedron Letters,48,4171,1977。NaH2Et2Al的應(yīng)用Tae Bo Sim和Nung Min Yoon,Synlett.,1994,827。BuLi的應(yīng)用Kim-Wenn Yang,Joseph,G.Cannon和John G.Rose,Tetrahedron Letters,21,1791,1970。
式(A)噁嗪并吲哚化合物是使相應(yīng)的吲哚通過與N-氯代琥珀酰亞胺和3-鹵代-丙醇例如3-氯丙醇或3-溴丙醇反應(yīng)，然后在合適溶劑中用堿處理使中間體(B)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制備。
用于環(huán)合反應(yīng)的合適溶劑包括丙酮和甲苯，合適的堿包括碳酸鉀、氫氧化鈉水溶液。
應(yīng)用氫氧化鈉水溶液，甚至在80℃也不會引起作任何明顯的酯的水解作用。
在甲苯/氫氧化鈉水溶液的情況下，可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基溴化銨)，從而加速反應(yīng)并且允許反應(yīng)在較低溫度下進行。
中間體(B)既可以作為粗油狀物使用又可以作為白色結(jié)晶固體分離，然后在合適的與胺偶合的溶劑(如甲苯)中以一定的產(chǎn)率環(huán)合得到(A)溶液。
式(A)和(B)化合物是新的并且形成本發(fā)明的一個方面。
以下實施例說明本發(fā)明。下面的描述說明式(A)中間體的制備。實施例ⅰ)N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺[SB-207266]的制備方法A 將甲苯(85L)在充有氬氣凈化的反應(yīng)器中共沸干燥，冷卻到10℃并加入三甲基鋁在甲苯(18.57kg,16.7％w/w,43mol)中的溶液。在20至24℃，用43分鐘向該溶液加入1-正丁基-4-哌啶基甲胺(7.39kg,99.4％純度，42.7mol)在甲苯(22L)中的溶液。將3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯(9.65kg,98.9％純度，41.3mol)一次性加入，然后將反應(yīng)混合物加熱到112℃回流4小時10分鐘，此后根據(jù)HPLC分析判斷反應(yīng)完成。在大約60至大約70℃，用16分鐘時間小心地加入10％氫氧化鈉溶液(52.2L)[用32％w/w氫氧化鈉(24L)和水(80L)制得]。將生成的混合物加熱到70至80℃然后分離出水層。甲苯層用10％的氫氧化鈉(52.2L)洗滌，隨后用水(29L/次)洗滌兩次。將甲苯層冷卻，然后用己烷(133L)稀釋以結(jié)晶出產(chǎn)物。冷卻到大約2℃放置過夜之后，將產(chǎn)物過濾收集，用己烷(21L)洗滌濾器并于40℃在真空中干燥過夜得到SB-207266(批號(batch)207266-HP8)(12.26kg,94.5％純度，75.9％)。方法B 在10℃下，將1.6M丁基鋰的己烷(1.4ml)溶液加入到甲苯(2ml)中。加入1-正丁基-4-哌啶基甲胺(0.38g)在甲苯(3ml)中的溶液，然后將混合物攪拌5分鐘。加入3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯(0.23g)在熱的甲苯(5ml)中的溶液，然后將混合物于-10℃攪拌5分鐘。將混合物用乙腈水稀釋到1000ml，然后用溶液相對分析方法表明含有343mg(93％收率)SB-207266。方法C 將2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(100g,0.37mol)、氫氧化鈉水溶液(38ml,10.8M,0.41mol)、水(38ml)和四丁基溴化銨(6.0g,0.019mol)在甲苯(1000ml)中所成的混合物于50-60℃攪拌大約1小時。加入水(120ml)然后分離出水層。用水(120ml)洗滌有機層，然后通過甲苯(250ml)共沸蒸餾干燥得到3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯在甲苯中的無水溶液。將該溶液冷卻到室溫，然后先用1-丁基-4-哌啶基甲胺(66.8g,0.39mol)在甲苯(200ml)中的溶液處理，接著用三甲基鋁的甲苯(196ml,2.0M,0.39mol)溶液處理。將上述混合物加熱回流并攪拌3個小時。小心加入氫氧化鈉水溶液(460ml,10％w/v)使反應(yīng)驟停，然后在保持大約70℃溫度下用氫氧化鈉水溶液(460ml,10％w/v)洗滌一次，再用水(275ml/次)洗滌兩次。加入甲苯(200ml)，然后將生成的溶液于約55℃在減壓下通過與甲苯(200ml)共沸蒸餾干燥。加入己烷(1400ml)并將產(chǎn)生的淤漿冷卻到大約0-5℃約1個小時。通過過濾分離出固體并在真空下干燥得到產(chǎn)物，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(114.7g,83％)，為白色晶狀固體。ⅱ)N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽[SB-207266-A]的制備方法A 將N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(12.26kg,94.5％純度，31.35mol)于41℃溶解在丙酮(70.5L)中。將在丙-2-醇(8.98L,3.86molar,34.7mol)中的無水HCl[將HCl氣體(3.1kg)溶解在20L丙-2-醇中制得]用8分鐘時間加入到上述溶液中，允許溫度升至57℃。將混合物冷卻到4℃然后于2至4℃攪拌2小時。過濾出沉淀物，用冷的丙酮(25L)洗滌，然后在常壓下于40至50℃干燥17小時得到粗產(chǎn)物為白色固體(12.94kg,96.1％)。將粗產(chǎn)物(12.94kg)溶解在熱乙醇(107L)中并通過硅藻土過濾，用另外的熱乙醇(18L)洗滌濾墊。將濾液加熱到75℃并加入經(jīng)過濾的熱己烷(68L)。將混合物冷卻到19℃大約4個小時，然后冷卻至4℃并于1℃下攪拌過夜。過濾出白色固體，用冷的乙醇/己烷(27L,1∶1)混合液洗滌然后于50℃在真空中干燥23小時得到SB-207266A(12.36kg，得自SB-207266的96.2％)。將產(chǎn)物在ApexComminuting碾磨機上通過0.125英寸×0.125平方英寸目的篩以中等速度磨碎。分離到12.3kg(得自SB-207266的95.8％)微細、均勻的白色粉末。方法B 將N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(100g,0.27mol)溶解在乙醇(870ml)中，然后將制得的溶液過濾除去微粒。加入無水HCl在乙醇(83ml,3.6M,0.30mol)中的溶液，使產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。將漿狀物加熱重新溶解固體并加入己烷(550ml)。冷卻到室溫后，將混合物再冷卻至0-5℃并在此溫度下攪拌大約2小時。通過過濾分離出固體，然后于大約40℃在真空下干燥得到產(chǎn)物，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽(102.8g),94％收率。說明3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯的制備方法A 將3-氯丙醇(14.74kg,98.4％純度，153.4mol)在二氯甲烷(67L)中的溶液冷卻至-17℃。將第二個容器中的二氯甲烷(68L)、吲哚-3-甲酸甲酯(13.5kg,99.8％純度，76.9mol)和1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷(4.75kg，假定100％純度，42.3mol)冷卻到0℃。將N-氯代琥珀酰亞胺(11.3kg,99.5％純度，84.2mol)加入到第二個容器中并于0℃攪拌10分鐘。在此期間將甲磺酸(0.59L,99.7％純度，6.14mol)加入到第一個容器中。將第二個容器中的溶液于-15至3℃用49分鐘時間加入到第一個容器中，然后將得到的混合物于-5至0℃再攪拌31分鐘。用14分鐘時間加入10％的碳酸鈉溶液(147L)[用42.2kg,398mol的碳酸鈉和經(jīng)過處理的水(422L)制得]并攪拌。分離出有機層然后用10％的碳酸鈉溶液(147L/次)洗滌兩次。將有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾并于30℃以下減壓濃縮。將濃縮物于約18℃下溶解在丙酮(101L)中然后加入碳酸鉀(14.9kg)。將混合物在18至28℃下攪拌18小時。通過反應(yīng)分析表明反應(yīng)完成。濾除無機鹽，在減壓下低于30℃將濾液濃縮，然后溶解在二氯甲烷(101L)中。將二氯甲烷溶液用5％的碳酸氫鈉溶液(85L/次)[用8.3kg碳酸氫鈉和167L水制得]洗滌兩次，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液在減壓下濃縮到基礎(chǔ)溫度約95℃，然后用甲苯(12L)稀釋。將甲苯溶液冷卻，使產(chǎn)物結(jié)晶，然后繼續(xù)冷卻至約0℃過夜。通過過濾收集產(chǎn)物，用冷(0℃)甲苯(7L)洗滌濾器，然后于30℃在真空中干燥21小時得到標題化合物(9.654kg,98.9％純度，53.7％)。方法B 將3-氯丙醇(142.47g,1.51mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液冷卻到-20℃。將第二個容器中的二氯甲烷(1300ml)。吲哚-3-甲酸甲酯(240.0g,1.37mol)和1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷(84.52g,0.75mol)冷卻到0℃。將N-氯代琥珀酰亞胺(201.22g,1.51mol)加入到第二個容器中并在0℃時攪拌10分鐘。在此期間將甲磺酸(10.56ml)加到第一個容器中。在保持溫度低于約0℃條件下將第二個容器中的溶液加到第一個容器中，將得到的混合物于-5至0℃攪拌另外2.5小時。加入10％的碳酸鈉溶液(2500ml)并攪拌。分離出有機層然后用10％碳酸鈉溶液(2500ml/次)洗滌兩次。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾然后在減壓下濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯(120ml)研磨并將混合物在0℃下攪拌大約1小時。將產(chǎn)生的固體過濾，用少量乙酸乙酯洗滌然后在真空下干燥得到2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(202.5g)，為白色晶狀固體，收率55％。
將2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(81.5g,0.304mol)、氫氧化鈉水溶液(31ml,10.8M,0.335mol)、水(31ml)和四丁基溴化銨(4.9g,0.015mol)在甲苯(815ml)中的混合物于50-60℃溫度下攪拌約45分鐘。移出水層，將有機層用水洗滌兩次(100ml/次)。將得到的甲苯溶液在減壓下(60℃,160mbar)共沸蒸餾溶劑(265ml)進行干燥得到標題化合物在甲苯中的無水溶液。方法C 將3-氯丙醇(142.47g,1.51mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液冷卻到-20℃。將在第二個容器中的二氯甲烷(1300ml)、吲哚-3-甲酸甲酯(240.0g,1.37mol)和1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷(84.52g,0.75mol)冷卻到0℃。將N-氯代琥珀酰亞胺(201.22g,1.51mol)加入到第二個容器中，然后在0℃攪拌10分鐘。在此期間將甲磺酸(10.56ml)加入到第一個容器中。保持溫度低于大約0℃條件下，將在第二個容器中的溶液加到第一個容器中，然后將得到的混合物于-5至0℃攪拌另外2.5小時。加入10％的碳酸鈉溶液(1250ml)，然后將混合物攪拌大約30分鐘。分離有機層，用10％碳酸鈉溶液(1250ml)洗滌一次以上，然后用水(1250ml)洗滌一次。將有機層用無水碳酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮。將濃縮物用甲苯(400ml)研磨，將得到的混合物在0℃溫度下攪拌大約1小時。將產(chǎn)生的固體過濾，用甲苯洗滌并在真空中干燥得到2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(245.5g)，為白色晶狀固體，收率67％。
權(quán)利要求
1．制備SB 207266或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括使N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺與式(A)化合物反應(yīng)
其中R為烷基。
2．權(quán)利要求1的方法，其中R為甲基或乙基。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中所述反應(yīng)通過鋁或鋰堿性催化劑催化。
4．權(quán)利要求3的方法，其中所述催化劑是三甲基鋁。
5．式(A)化合物
其中R為烷基。
6．3,4-二氫-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯。
7．式(B)化合物
全文摘要
SB207266或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法,該方法包括使N－(1－正丁基－4－哌啶基)甲胺與式(A)化合物反應(yīng),其中R為烷基。
文檔編號C07D209/42GK1233250SQ97198712
公開日1999年10月27日 申請日期1997年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月16日
發(fā)明者M·菲多洛夫, G·E·史密斯, D·W·格斯特, J·B·斯特拉錢 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司