專利名稱：從葉錄素生產(chǎn)鐵卟啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鐵卟啉的生產(chǎn)方法，具體涉及從葉錄素生產(chǎn)1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉的方法。
目前對(duì)缺鐵性貧血還沒有一種有效的防治藥物。傳統(tǒng)的補(bǔ)鐵劑如硫酸亞鐵因?yàn)閷贌o機(jī)元素鐵，不易為人所吸收，同時(shí)硫酸鹽類對(duì)人體也不利。據(jù)1993年6月17日健康報(bào)載世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦頒布的調(diào)查報(bào)告孕婦患有貧血達(dá)50％，還有三分之一的育令婦女處于貧血狀態(tài)，貧血是當(dāng)前世界分布最廣又最容易被忽視的營養(yǎng)缺乏性疾病之一。亞州的缺鐵性貧血發(fā)病率高，小兒50％，兩歲以下兒童90％。我國對(duì)缺鐵性貧血十分重視，中華人民共和國衛(wèi)生部于1993年6月8日批準(zhǔn)實(shí)施食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中指出，鐵源可采用豬血中提取的血紅素鐵，強(qiáng)化時(shí)以元素鐵計(jì)，目前市場上用豬血作原料生產(chǎn)的產(chǎn)品，含鐵量僅1.4％，以有機(jī)鐵血紅素形式存在的鐵極微，幾乎用現(xiàn)代儀器檢測不到，絕大部分鐵還是以元素鐵存在，這樣就難以被人體吸收。
本發(fā)明的目的是提供一種安全無毒又容易被人體吸收的防治缺鐵性貧血化合物1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的上述目的是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的一種如下結(jié)構(gòu)式的鐵卟啉的生產(chǎn)方法
包括將葉錄素銅二鈉鹽脫銅或?qū)⑷~錄素鎂脫鎂和脫植醇基，其特征在于進(jìn)一步包括將得到的葉錄酸在氫氧化鉀二乙醇的溶液中于回流的溫度下芳構(gòu)化形成1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸卟啉，再將所述的卟啉與二價(jià)或三價(jià)鐵離子化合物于環(huán)境溫度至70℃絡(luò)合，然后用質(zhì)子酸中和至等電點(diǎn)析出結(jié)晶，過濾，水洗，干燥。
其特征在于芳構(gòu)化步驟是在葉錄酸與30-50％的氫氧化鉀二乙醇溶液中反應(yīng)，葉錄酸與該溶液的比例為1∶5(重量體積比)、回流溫度為198℃-205℃反應(yīng)2-3小時(shí)。
其特征在于所述的二價(jià)或三價(jià)鐵離子化合物選自硫酸亞鐵、二氯化鐵、硫酸鐵和/或三氯化鐵。
其特征在于所述的質(zhì)子酸選自硫酸、鹽酸和/或乙酸中和至pH4。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是明顯的工藝簡單，收率高，目的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與血紅素基本一致，含鐵量高，鐵元素約占鐵卟啉的9.03％，高出豬血產(chǎn)品6％的含鐵量，并且以鐵卟啉分子化合物形式直接被人體所吸收。本發(fā)明以葉錄素為原料，生產(chǎn)工藝無毒無公害產(chǎn)生，產(chǎn)品質(zhì)量安全可靠。
本發(fā)明方法生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)生物利用率評(píng)價(jià)，表明它是防治缺鐵性貧血的優(yōu)良補(bǔ)鐵劑。經(jīng)毒性試驗(yàn)證明以10g/Kg的劑量對(duì)小白鼠灌胃，觀察一周，未見有急性中毒癥狀和死亡現(xiàn)象實(shí)際屬無毒級(jí)。同時(shí)經(jīng)Ames試驗(yàn)，其結(jié)果為陰性。因此，從葉綠素生產(chǎn)的1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉的方法，為有效防治缺鐵性貧血的藥物的生產(chǎn)，開辟了一條具有很高現(xiàn)實(shí)意義和實(shí)用價(jià)值的途徑。
以下，將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例1(反應(yīng)方程式參見表1)(1)在帶攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入100毫升57％(重量)的硫酸，在攪拌下分批加入100克葉錄素銅二鈉鹽在環(huán)境溫度下，反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)完成后，用碳酸鈉中和至pH2-5過濾，干燥，得到84克脫銅鈉葉錄酸收率為99.4％。
(2)在帶攪拌、溫度計(jì)和空氣回流冷凝器的三口燒瓶中加入250毫升30-50％(重量)的氫氧化鉀乙二醇溶液，在攪拌下加入50克在步驟(1)中得到的脫銅鈉的葉錄酸，在三十分鐘內(nèi)逐漸升溫至198℃-205℃，在回流下反應(yīng)三小時(shí)，反應(yīng)液由錄變?yōu)榧t色，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后用稀硫酸中和至pH3-5，得到1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸卟啉溶液，其中，所述的卟啉含量為48克收率為98％。
(3)在上述溶液中加入13.5克硫酸亞鐵(FeSO4)，在攪拌下于室溫至70℃反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完成后用稀硫酸中和至pH4析出結(jié)晶，過濾，干燥后，得到52克1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉，為棕色粉末，收率為98.91％。實(shí)施例2(反應(yīng)方程式參見表2)(1)在帶攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入350ml85％(重量濃度)的乙醇，分批加入150克葉靈素鎂鹽和50克草酸，于環(huán)境溫度下攪拌2-3小時(shí)，反應(yīng)完成后，加碳酸鈉中和至pH5，過濾水洗，干燥，得到145.5克脫鎂葉錄素(收率97.5％)。
(2)將上述步驟(1)中得到的100克脫鎂葉錄素加入至帶攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中，加入400毫升的乙醇和20％(重量濃度)的氫氧化鈉50毫升，于環(huán)境溫度下攪拌三小時(shí)，脫植醇基反應(yīng)完成后，用乙酸中和至pH5，過濾，干燥，得到脫鎂葉錄酸66.68克(收率98％)。
(3)重復(fù)實(shí)施例1中反應(yīng)步驟(2)的過程，得到1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸卟啉溶液(其中所述的卟啉含量為48.2克，收率為98.4％。
(4)除了用氯化亞鐵(FeCl2)11.13克外，重復(fù)實(shí)施例1中在反應(yīng)步驟(3)的過程，得到1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉50.5克，為棕色結(jié)晶，收率為96.05％。實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的過程，除了步驟(3)中采用17克硫酸鐵Fe2(SO4)3外，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完成后用鹽酸中和至pH4析出結(jié)晶，過濾、干燥，得到51.5克目的化合物，1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉為棕色結(jié)晶，收率為98％。實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例2的過程，除了步驟(4)采用14.4克三氯化鐵(FeCl3)外，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，反應(yīng)完成后用稀硫酸中和至等電點(diǎn)(pH4)析出結(jié)晶，過濾、干燥，得到51克目的化合物1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸鐵卟啉，為棕色結(jié)晶粉末，收率為96.99％。
采用實(shí)施例1中步驟(3)的過程，所述的卟啉與離子金屬鹽諸如，銅、鋅、鎳、鉻、釩、鍺、鈷、等的水溶性鹽類絡(luò)合，可制得相應(yīng)的1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6-7二丙酸金屬卟啉。
上述實(shí)施例僅為了說明的目的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的構(gòu)思和精神的前提下，可以作出許多變換，而本發(fā)明的保護(hù)范圍將在權(quán)利要求中體現(xiàn)。
表1
表權(quán)利要求
1.一種如下結(jié)構(gòu)式的鐵卟啉的生產(chǎn)方法
包括將葉錄素銅二鈉鹽脫銅或?qū)⑷~錄素鎂脫鎂和脫植醇基，其特征在于進(jìn)一步包括將得到的葉錄酸在乙二醇和30-50％氫氧化鉀的溶液中，于回流的溫度下芳構(gòu)化形成1，3，5，8-四甲基-2，4-二乙基-6，7-二丙酸卟啉，再將所述的卟啉與二價(jià)或三價(jià)鐵離子化合物于環(huán)境溫度至70℃絡(luò)合，然后用質(zhì)子酸中和至等電點(diǎn)，過濾，水洗，干燥。
2.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其特征在于芳構(gòu)化步驟在葉錄酸與40％氫氧化鉀乙二醇溶液的比為1∶5(重量體積比)，回流溫度為198℃反應(yīng)2-3小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的二價(jià)或三價(jià)鐵離子化合物選自硫酸亞鐵、二氯化鐵、硫酸鐵和/或三氯化鐵。
4.如權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸選自硫酸、鹽酸或乙酸中和至pH4。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種從葉錄素生產(chǎn)1,3,5,8－四甲基－2,4－二乙基－6,7－二丙酸鐵卟啉的方法,包括將葉錄素金屬鹽中的絡(luò)合金屬用質(zhì)子酸類脫除,并根據(jù)葉錄素原料的不同要求,再脫除植醇基,然后芳構(gòu)化(去除異戊環(huán))形成大π鍵的1,3,5,8－四甲基－2,4－二乙基－6,7－二丙酸卟啉,最后,將所述的卟啉與鐵離子絡(luò)合生成所需的化合物。
文檔編號(hào)C07F15/02GK1172113SQ96116440
公開日1998年2月4日 申請日期1996年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月25日
發(fā)明者徐濂, 徐志銘 申請人:上海英勇實(shí)業(yè)有限公司