專利名稱::二氧代嗎啉類化合物防治體內(nèi)寄生蟲的應(yīng)用、新的二氧代嗎啉類化合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及應(yīng)用二氧代嗎啉類化合物防治體內(nèi)寄生蟲、新的二氧代嗎啉類化合物及其制備方法。一些二氧代嗎啉類化合物及其制備方法是已知的(例如參見LiebigsAnn.Chem.1952(1982),Makromol.Chem.,RapidCommun.,6(1985),607;Tetrachedron,37(1981),2797;WO9403441A1;),但迄今為止未公開上述化合物對(duì)體內(nèi)寄生蟲的應(yīng)用。本發(fā)明涉及1.應(yīng)用式(I)的二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體在醫(yī)藥和獸藥中防治體內(nèi)寄生蟲,其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R1和R2一起代表可任選取代的螺環(huán)基,R3代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R2和R3與相連的原子一起代表5-或6-元環(huán),上述環(huán)可任選被取代,R4和R5各自獨(dú)立地代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,R4和R5代表可任選取代的螺環(huán)基。優(yōu)選應(yīng)用式(I)的二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體,在醫(yī)藥和獸藥中防治體內(nèi)寄生物,其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷酰基氧烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛⑼榛酋;榛?、羧烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選被一或兩個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,R1和R2一起代表螺環(huán)基,R3代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R2和R3與相連的原子一起代表5-或6-元環(huán),上述環(huán)可任選被取代,R4和R5各自獨(dú)立地代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷酰基氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛⑼榛酋;榛Ⅳ韧榛⑼檠豸驶榛?、芳烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選被一或二個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R4和R5代表螺環(huán)基。本發(fā)明還涉及2.新的式(I)的二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體,其中R1代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷?;跬榛⑼檠跬榛?、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺?;榛?、羧烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選被一或二個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R2代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷?;跬榛?、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛⑼榛酋;榛Ⅳ韧榛?、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基甲?;榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選被一或二個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R1和R2一起代表螺環(huán)基,R3代表可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R4代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷?;跬榛⑼檠趸榛?、芳氧基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺?;榛⑼檠趸释榛?、芳烷氧基羰烷基、氨基甲?;榛被榛?、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、胍烷基,這些基團(tuán)可任選被一或二個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,R5代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烷?;跬榛?、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺酰基烷基、烷氧基羰烷基、芳烷氧基羰烷基、氨基甲?;榛被榛?、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、胍烷基,這些基團(tuán)可任選被一或二個(gè)芐氧基羰基或被一、二、三或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,R4和R5一起代表螺環(huán)基,在為螺環(huán)基的情況下,其中R2代表基團(tuán)氫、甲基、芐基或異丙基和R3代表基團(tuán)甲基或烷基取代的苯基,R1代表除氫以外的基團(tuán)。3.根據(jù)第2點(diǎn)(上述)新的式(I)二氧代嗎啉的制備方法,其中基團(tuán)R1至R5具有第2點(diǎn)中給出的定義,其特征在于a)在稀釋劑存在下和在偶聯(lián)試劑存在下使式(II)的開鏈縮肽環(huán)化,其中基團(tuán)R1至R5為上述定義,或b)在稀釋劑和堿存在下使式(I)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)其中R3代表氫和R1、R2、R4和R5為上述定義,X-R3(III)其中R3代表可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基,X代表I,Cl或Br,4.式(II)的開鏈縮肽,其中R1至R5為上述在第2點(diǎn)中給出的定義,5.制備式(II)開鏈縮肽的方法,其中R1至R5為上述給出的定義(在第2點(diǎn)中),其特征在于,a)在稀釋劑和質(zhì)子酸存在下使式(IV)的化合物水解,其中A代表叔丁氧基,R1至R5為上述給出的定義,或b)在稀釋劑和質(zhì)子酸存在下,使式(V)的化合物水解,其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基(-CO2tBu),R1至R5為上述給出的定義。6.式(IV)化合物,其中A代表叔丁氧基,R1至R5為上述給出定義。7.式(IV)化合物的制備方法,其中A代表叔丁氧基,R1至R5為上述定義,其特征在于,在稀釋劑和催化劑存在下式(VI)化合物氫解,其中A為叔丁氧基,B為芐基,R1至R5為上述定義。8.式(V)化合物,其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基,R1至R5為上述定義。9.式(V)化合物的制備方法,其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基,R1至R5為上述定義,其特征在于,在稀釋劑存在下,使以其堿金屬鹽形式,優(yōu)選其銫鹽形式的式(VII)化合物和式(VIII)的α-鹵代羧酸反應(yīng),其中D代表叔丁氧羰基,R1至R3為上述定義,其中X為Cl或Br和A代表叔丁氧基,R4和R5為上述定義。10.式(VI)的化合物,其中A代表叔丁氧基,B代表芐基,R1至R5為上述定義。11.式(VI)化合物的制備方法,其中A代表叔丁氧基,B代表芐基和R1至R5為上述定義,其特征在于,使稀釋劑存在下使以其堿金屬鹽形式,優(yōu)選其銫鹽形式的式(IX)化合物與式(VIII)的α-鹵代羧酸反應(yīng),其中B代表芐基,R1至R3為上述定義,其中X代表Cl或Br,A為叔丁氧基,R4和R5為上述定義。在R5代表芐基的情況下,苯環(huán)可通過常規(guī)的取代反應(yīng)被衍生。下述硝化反應(yīng)是上述取代反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例。在下式中,取代基R1至R4為第1點(diǎn)中(上述)給出的定義。硝基(I)可被還原得到單-或雙氨基-取代的苯基衍生物。它在第二步反應(yīng)中可被?;蛲榛缡?I)的二氧代嗎啉類化合物及其酸加成鹽和金屬鹽絡(luò)合物具有非常好的殺體內(nèi)寄生蟲的活性,特別是驅(qū)除腸內(nèi)寄生蟲的活性,并可優(yōu)選在獸藥領(lǐng)域使用。令人驚奇的是,根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)與具有同類活性的結(jié)構(gòu)類似的已知化合物相比,在防治腸蟲上具有明顯高的活性。在通式中作為其本身或作為一個(gè)基團(tuán)構(gòu)成部分的可任選取代的烷基,表示優(yōu)選具有1至9個(gè),特別是1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為可任選取代的甲基、乙基、正-和異-丙基和正-,異-和叔-丁基。在通式中作為其本身或作為一個(gè)基團(tuán)構(gòu)成部分的可任選取代的鏈烯基,表示優(yōu)選具有2至20,特別是2至18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為可任選取代的乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基和丁-3-烯基。在通式中可任選取代的環(huán)烷基表示優(yōu)選具有3至10,特別是3、5或6個(gè)碳原子的單-、二-和三環(huán)環(huán)烷基??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例可任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2,2,2]辛基和金剛烷基。在通式中可任選取代的烷氧基表示優(yōu)選具有1至6,特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。可述及的優(yōu)選實(shí)例為可任選取代的甲氧基、乙氧基、正-和異-丙氧基和正-、鄰-和叔-丁氧基。在通式中可任選取代的烷硫基表示優(yōu)選具有1至6,特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為可選擇取代的甲硫基、乙硫基、正-和異-丙硫基和正-、鄰-和叔-丁硫基。在通式中鹵代烷基包含1至4,特別是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選1至9,特別是1至5個(gè)相同或不同的鹵原子,鹵原子優(yōu)選代表氟、氯和溴,特別是氟和氯??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為三氟甲基、氯二氟甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基和五氟乙基、全氟叔丁基。在通式中可任選取代的芳基優(yōu)選表示可任選取代的苯基或萘基,特別是苯基。在通式中可任選取代的芳烷基表示在芳基部分和/或烷基部分可任選取代的芳烷基,在芳基部分(優(yōu)選苯基或萘基,特別是苯基)優(yōu)選具有6或10,特別是8個(gè)碳原子和在烷基部分優(yōu)選1至4,特別是1至2碳原子,其烷基部分可以是直鏈或支鏈的??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為可任選取代的芐基和苯基乙基。在通式中作為其本身或一個(gè)基團(tuán)構(gòu)成部分的可任選取代的雜芳基表示優(yōu)選具有1至3,特別是1或2個(gè)相同或不同雜原子的5-至7-元環(huán)。雜原子為氧、硫或氮??墒黾暗膬?yōu)選實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-和1,2,4-三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-和1,2,5-噁二唑基、吖庚因基、吡咯基、異吡咯基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-、1,2,4-和1,2,3-三嗪基、1,2,4-、1,3,2-、1,3,6-和1,2,6-噁嗪基、噁庚英基、噻庚英基和1,2,4-二吖庚因基。通式的可任選的取代的基團(tuán)可帶有一或多個(gè),優(yōu)選1至3,特別是1或2個(gè)相同或不同的取代基。舉例性和優(yōu)選的取代基為優(yōu)選具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子的烷基,如甲基、乙基、正-和異-丙基和正-、異-和叔-丁基;優(yōu)選具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子的烷氧基,如甲氧基、乙氧基、正-和異-丙氧基和正-、異-和叔-丁氧基;優(yōu)選具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子的烷硫基,如甲硫基、乙硫基、正-和異-丙硫基和正-、異-和叔-丁硫基;優(yōu)選具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選具有1至5,特別是1至3個(gè)鹵原子的鹵代烷基。鹵原子可以相同或不同且鹵原子優(yōu)選為氟、氯或溴,特別為氟,如二氟甲基和三氟甲基;羥基;鹵素,優(yōu)選氟、氯、溴和碘,特別是氟、氯和溴;氰基;硝基;氨基;每個(gè)烷基優(yōu)選具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子的單烷基-和二烷基氨基,如甲基氨基、甲基-乙基-氨基、己-和異-丙氨基和甲基-正-丁基氨基;酰氨基如C1-4-烷基羰基氨基、苯甲酰氨基,它們的?;糠挚杀畸u素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基取代;?;玺然?;具有2至4,特別是2或3個(gè)碳原子的烷酯基,如甲酯基和乙酯基;具有1至4,特別是1至2個(gè)碳原子的烷基亞磺?;?,具有1至4,特別是1至2個(gè)碳原子和1至5個(gè)鹵原子的鹵代烷基亞磺?;?,如三氟甲基亞磺酰基;磺酰基(-SO3H);具有1至4,特別是1或2個(gè)碳原子的烷基磺?;?,如甲基磺?;鸵一酋;?;具有1至4,特別是1至2個(gè)碳原子和1至5個(gè)鹵原子的鹵代烷基磺酰基,如三氟甲基磺?;⑷?叔、正、仲-丁基磺?;?;優(yōu)選具有6或10個(gè)芳碳原子的芳基磺?;?,如苯基磺酰基;?;⒎蓟?、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基,其本身可帶有上述取代基之一,和亞胺甲基烷基。在優(yōu)選的式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體中R3為直鏈或支鏈C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、異辛基、仲辛基、1-5-鹵代-C1-4-烷基,特別是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、氯氟乙基、或羥基C1-C6-烷基,特別是羥甲基或1-羥乙基,C1-C4-鏈烷酰氧基-C1-C6-烷基,特別是乙酸甲基或1-乙酸乙基,C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是甲氧甲基或1-甲氧乙基,芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是芐氧甲基或1-芐氧乙基,巰基-C1-C6-烷基,特別是巰基甲基、C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基,特別是甲硫基乙基,C1-C4-烷基亞磺酰基-C1-C6-烷基,特別是甲基亞磺?;一?,C1-C4-烷基磺?;?C1-C6-烷基,特別是甲基磺酰基乙基,羧基-C1-C6-烷基,特別是羧甲基或羧乙基,C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基,特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基,C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基,特別是芐氧羰基甲基,氨基甲?;?C1-C6-烷基,特別是氨基甲酰基甲基或氨基甲?;一?,氨基-C1-C6-烷基,特別是氨基丙基或氨基丁基,C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基,C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基,胍基-C1-C6-烷基,特別是胍基丙基,C1-C4-烷氧羰基-氨基-C1-C6-烷基,特別是叔丁氧羰基氨基丙基或叔丁氧羰基氨基丁基,9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基,特別是9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)氨基丙基或9-芴基甲氧羰基-(Fmoc)氨基丁基,C3-C7-環(huán)烷基,特別是環(huán)戊基,環(huán)己基或環(huán)庚基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或環(huán)庚基甲基,苯基或苯基-C1-C4-烷基,特別是苯基甲基,其可被下述基團(tuán)任選取代鹵素,特別是氟、氯、溴或碘,羥基、硝基、CN,NH2,C1-C4-烷氧基,特別是甲氧基或乙氧基或C1-C4-烷基,特別是甲基,R1、R2、R4和R5各自獨(dú)立地為氫,直鏈或支鏈C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、異辛基、仲辛基、1-5-鹵代-C1-4-烷基,特別是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、氯氟乙基、或羥基C1-C6-烷基,特別是羥甲基或1-羥乙基,C1-C4-鏈烷酰氧基-C1-C6-烷基,特別是乙酸甲基或1-乙酸乙基,C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是甲氧甲基或1-甲氧乙基,芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是芐氧甲基或1-芐氧乙基,巰基-C1-C6-烷基,特別是巰基甲基、C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基,特別是甲硫基乙基,C1-C4-烷基亞磺?;?C1-C6-烷基,特別是甲基亞磺?;一?,C1-C4-烷基磺?;?C1-C6-烷基,特別是甲基磺?;一珻1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基,特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基,C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基,特別是芐氧羰基甲基,氨基甲?;?C1-C6-烷基,特別是氨基甲?;谆虬被柞;一?,氨基-C1-C6-烷基,特別是氨基丙基或氨基丁基,C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基,C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基,C2-C8-鏈烯基,特別是乙烯基、烯丙基或丁烯基,C3-C7-環(huán)烷基,特別是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或環(huán)庚基甲基、苯基、苯基-C1-C4-烷基,特別是苯基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基或吡啶基甲基,其可被下述基團(tuán)任選取代鹵素,特別是氟、氯、溴或碘,羥基、磺酰基(SO3H)、CN、NO2、氨基、二(C1-C4-烷基)氨基例如二甲基氨基、酰氨基、例如乙酰氨基、苯甲酰氨基、?;糠挚杀簧鲜鋈〈械囊粋€(gè)進(jìn)一步取代,C1-C4-烷氧基,特別是甲氧基或乙氧基,或C1-C4-烷基,特別是甲基。特別優(yōu)選的式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體中,R3為直鏈或支鏈C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、辛基、異辛基、仲辛基,1-5-鹵代-C1-4-烷基,特別是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯氟乙基、羥基-C1-C6-烷基,特別是羥甲基或1-羥乙基,C1-C4-鏈烷醇氧基-C1-C6-烷基,特別是乙酸甲基或1-乙酸乙基,C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是甲氧甲基或1-甲氧乙基,芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基,特別是芐氧甲基或1-芐氧乙基,C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-C6-烷基,特別是叔丁氧羰基氨基丙基或叔丁氧羰基氨基丁基,C3-C7-環(huán)烷基,特別是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基,或苯基-C1-C4-烷基,特別是苯基甲基,其可任選被一或多個(gè)相同或不同的上述基團(tuán)取代,R1、R2、R4和R5各自獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈的C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、異辛基、仲辛基、1-5鹵代-C1-4-烷基,特別是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯氟乙基、羥基-C1-C6-烷基,特別是羥甲基、芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、特別是芐氧甲基或1-芐氧乙基,C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基,特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基,C1-C4-芳烷氧基羰基-C1-C6-烷基,特別是芐氧基羰基甲基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基,C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基,特別是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基,C2-C8-鏈烯基、特別是乙烯基、烯丙基或丁烯基,C3-C7-環(huán)烷基,特別是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或環(huán)庚基甲基,苯基,苯基-C1-C4-烷基,特別是苯甲基或噻吩基甲基,其可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的上述基團(tuán)取代。更特別優(yōu)選的式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體中,R3代表直鏈或支鏈C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、辛基、異辛基或仲辛基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)己基甲基、或苯基-C1-C4-烷基,特別是苯基甲基,R1、R2、R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、直鏈或支鏈C1-C8-烷基,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、辛基、異辛基或仲辛基、1-5鹵代-C1-C4-烷基,特別是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯氟乙基,C2-C8-鏈烯基,特別是乙烯基或烯丙基,C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基,特別是環(huán)己基甲基、苯基-C1-C4-烷基,特別是苯甲基或噻吩甲基,其可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)任選取代。通式(I)化合物以旋光活性、立體異構(gòu)體形式或外消旋混合物形式存在和使用。優(yōu)選地,使用通式(I)化合物的旋光活性的立體異構(gòu)體形式。可特別述及的是下述式(I)化合物,其中R1至R5基團(tuán)具有下述定義<><tablesid="table2"num="002"><tablewidth="752">R1R2R3R4R5HiBuMeHMeHiBuBnHMe</table></tables>在本表和下表中,在每種情形下,Bu代表丁基Me代表甲基Bn代表芐基Pr代表丙基Ph代表苯基那些其中的取代基具有上述優(yōu)選定義通式(I)的新的化合物,是優(yōu)選地和特別優(yōu)選的。通式(I)化合物的一部分是已知的(見上述),或可通過上述已知方法制備的??墒褂肬.Schmidt等人,對(duì)大環(huán)生物堿使用的方法制備式(I)的新化合物,(例如參照U.Schmidt等人,Synthesis(1991),294-300頁(yè)[didemninA.B和C];Angew.Chem.96(1984)723-724頁(yè)[dolastatin3];Angew.Chem.102(1990)562-563頁(yè)[fenestinA];Angew.Chem.97(1985)606-607頁(yè)[ulicyclamide];J.Org.Chem.47(1982)3261-3264頁(yè))??赏ㄟ^上述第3點(diǎn)所述的方法制備通式(I)的新化合物。在方法3中,如果用N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酸作為式(II)化合物來制備新的二氧代嗎啉(I),上述方法可用下式表示式(II)提供了進(jìn)行方法3a的所需起始物開鏈二縮肽的總的定義。在上式中R1至R5優(yōu)選代表已述及的與本發(fā)明式(I)物質(zhì)的描述有關(guān)的上述優(yōu)選取代基。用作起始物的式(II)的二縮肽是新的,它們的制備在下面描述。下述通式(II)化合物中的R1至R5基團(tuán),為下述述及的具體定義R1R2R3R4R5iBuHMeHiBuMeMeMeHiBuiBuHMeHCF3MeMeMeHMenPrHMeHMenPrHBnHMenPrHMeHBnnPrHBnHBnsBuHMeHMesBuHBnHMesBuHBnHBniBuHMeHPhiBuHBnHPhiBuHBnHHnPrHMeHH</table></tables>在方法3a中,在稀釋劑和適合的偶聯(lián)劑存在下,將四縮肽環(huán)化。適合的偶聯(lián)試劑是適于胺鍵聯(lián)接的各種化合物(例如參照Houben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法],15/2卷;Bodenzky等人,肽合成第2版,Wiley和Sons,NewYork1976)。下述方法可能是優(yōu)選的用五氟苯酚(pfp),N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑的活性酯方法,與碳化二亞胺,如二環(huán)己基碳化二亞胺或N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDC)的偶聯(lián),和混合酐方法或與鏻試劑,如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基鏻)-六氟磷酸酯(BOP)或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-鏻酰氯(BOP-Cl)偶聯(lián),或與磷酸酯試劑,如氰基鏻酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷?;B氮化物(DPPA)偶聯(lián)。特別優(yōu)選在1-羥基苯基三唑(HOBt)存在下與二(2-氧代-3-噁唑烷基)-鏻酰氯(BOP-Cl)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDC)偶聯(lián)。反應(yīng)在0至150℃,優(yōu)選20至100℃,特別優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。適合的稀釋劑是各種惰性有機(jī)溶劑。特別包括,脂族和芳香族的可任選鹵化的烴類,如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、石油英(Ligroin)、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和對(duì)二氯苯,以及醚類,如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氫呋喃和二噁烷,以及酮類如丙酮和甲基乙基酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮,酯類,如乙酸甲酯和乙酸乙酯,腈類,例如乙腈和丙腈、芐腈如戊二腈,酰胺類,例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及二甲基亞砜、環(huán)丁砜和六甲基磷酰三胺。在堿存在下進(jìn)行環(huán)化作用。適合的堿是無機(jī)和有機(jī)堿??墒黾暗膲A為堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醇鹽、胺類,特別如叔胺,例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、N-乙基吡咯烷酮、二氮雜二環(huán)-(4,3,0)-十一碳烯(DBU),1,4-二氮雜二環(huán)(2,2,2)辛烷(DABCO),二氮雜二環(huán)(3,2,0)壬烯(DBN)和乙基二異丙基胺。使用的式(II)化合物和堿的比例為1∶1至1∶2。優(yōu)選大約等摩爾比。反應(yīng)完成后,蒸餾掉稀釋劑,并以常規(guī)方式純化式(I)化合物,例如,通過色譜法。用作起始物的式(II)二縮肽可通過已知方法制備,例如H.-G.Lerchen和H.Kunz所描述的(TetrahedronLett.26(43)(1985)5257-5260頁(yè);28(17)(1987)1873-1876頁(yè)),應(yīng)用根據(jù)B.F.Gisin的酯化方法(Helv.Chim.Acta56(1973),1476頁(yè))。用作起始物的氨基酸和2-鹵羧酸衍生物的一部分是已知的(例如參照N-甲基-氨基酸R.Bowmann等人,J.Chem.Soc.(1950)1346頁(yè);J.R.McDermott等人,Can.J.Chem.51(1973)1915頁(yè);H.Wurziger等人,Kontakte(Merek索引)3(1987),8頁(yè);2-鹵羧酸衍生物S.M.Birnbaum等人,J.Amer.Chem.Soc.76(1954)6054頁(yè),C.S.Rondestvedt,Jr等人,有機(jī)反應(yīng)11(1960),189頁(yè)[綜述])或可通過上述描述的方法制備。式(II)的開鏈二縮肽的制備可通過包含下述連續(xù)步驟的方法進(jìn)行a)通過方法9和11合成式(V)和(VI)的二縮肽,其中B代表N-末端保護(hù)基,例如芐基或芐氧羰基,或D代表叔丁氧基羰基和A代表C-末端保護(hù)基,例如叔丁氧基。例如對(duì)式(VI)化合物,可采用相應(yīng)的下述反應(yīng)式根據(jù)本發(fā)明對(duì)映體形式的式(V)和(VI)純化合物的制備,必要時(shí)也可通過常規(guī)方法分離非對(duì)映體而進(jìn)行,方法例如結(jié)晶,柱色譜或克雷格分配法。最佳的方法應(yīng)根據(jù)具體情況確定,有時(shí)將單獨(dú)的方法結(jié)合使用是有利的。在該步驟的最后,可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行式(VI)化合物N-末端保護(hù)劑的去除,例如通過催化氫化的方法,制備式(IV)的衍生物。通過現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法,可從式(IV)衍生物上除去C-末端保護(hù)基,從而制備式(II)化合物。式(II)化合物的制備還可通過從式(V)衍生物上同時(shí)除去N-和C-末端保護(hù)基而進(jìn)行。在方法7中通過氫解除去N-末端保護(hù)基,特別優(yōu)選在常規(guī)的氫化催化劑如阮內(nèi)鎳、鈀和鉑存在下,用如氫氣的氫化劑進(jìn)行。本方法進(jìn)行時(shí)優(yōu)選使用稀釋劑。在實(shí)際中可能采用的稀釋劑是各種惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選包括,脂族和芳族的可任選鹵代烴,如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和對(duì)二氯苯、醚類、如乙醚和二丁基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氫呋喃和二噁烷,酯類,如乙酸甲酯和乙酸乙酯、腈類如乙腈和丙腈,酰胺類,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及二甲基亞砜、環(huán)丁砜和六甲基磷酰三氨;以及醇類,如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、異戊醇、仲戊醇和叔戊醇、以及水。在本發(fā)明的方法中,反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在-20℃至+200℃,優(yōu)選在0℃至120℃下進(jìn)行。本方法通常在常壓下進(jìn)行??墒且部稍谠鰤合逻M(jìn)行,通常的增壓為10至100巴。通過5a)和5b)的水解方法除去C-末端保護(hù)基時(shí),優(yōu)選使用稀釋劑進(jìn)行。實(shí)際中使用的可能的稀釋劑是各種惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選包括,脂族和芳族可任選鹵代烴類,揮發(fā)油、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯代苯和對(duì)二氯代苯、醚類如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氫呋喃和二噁烷、酮類,如丙酮和甲基乙基酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮,酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯,腈類,如乙腈和丙腈,酰胺類,例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮,和二甲基亞砜,環(huán)丁砜和六甲基磷酰三胺。反應(yīng)在無機(jī)或有機(jī)質(zhì)子酸存在下進(jìn)行??墒黾暗膶?shí)例為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸和甲酸。反應(yīng)在-20至+50℃下,優(yōu)選在-10至+20℃下,在常壓或加壓下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。進(jìn)行方法3b的所需起始物二氧代嗎啉是已知的(例如WO9403441A1;TetrahedronLetters1983,24.,1921;LiebigsAn.Chem.;1982,1952;BiologicalandBiomechanicalPerformanceofBiomaterials,1986,245,EdsP.Christel,A.Maunier,A.J.C.Lee)。式(I)的新化合物的制備,可使用N.L.Benoiton等人的N-甲基氨基酸方法(CAN.J.Chem.1977,55,906;CAN.J.Chem.,1973,51,1915)??赡艿耐榛噭┦峭榛u化物,特別是烷基碘化物和烷基溴化物。反應(yīng)進(jìn)行在0至150℃下,優(yōu)選20至100℃下,特別優(yōu)選在室溫下進(jìn)行??赡艿南♂寗┦歉鞣N惰性有機(jī)溶劑。其特別包括脂族和芳族,可選擇鹵代烴,如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、石油英、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和對(duì)二氯苯,以及醚類,如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氫呋喃和二噁烷,以及酮類,如丙酮和甲基乙基酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮,以及酯類,如乙酸甲酯和乙酸乙酯,以及腈,例如,乙腈和丙腈、芐腈和戊二腈,酰胺,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及二甲基亞砜、環(huán)丁砜和六甲基磷酰三胺。在堿存在下進(jìn)行烷基化??赡艿膲A是無機(jī)和有機(jī)堿??墒黾暗膲A為堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醇鹽,以及胺類、特別如叔胺類,例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、吡啶甲酸、N-乙基吡咯烷酮、二氮雜二環(huán)-(4,3,0)-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮雜二環(huán)(2,2,2)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)(3,2,0)壬烯(DBN),乙基-二異丙基胺,NaH、有機(jī)金屬堿、如正丁基鋰、二異丙基酰氨鋰(LDA)和四甲基哌啶鋰(LTMP)。式(II)化合物和堿的使用比例為1∶1至5∶1。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后,蒸餾掉稀釋劑并用常規(guī)方法例如氣相色譜的方法純化式(I)化合物。本活性化合物適于防治存在于人體和原種動(dòng)物、繁殖動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、試驗(yàn)室動(dòng)物和供試動(dòng)物和寵物上的體內(nèi)致病寄生蟲,并對(duì)溫血?jiǎng)游餆o毒。它們對(duì)有害動(dòng)物發(fā)育的全部或單獨(dú)的階段具有活性,并對(duì)抗性和正常敏感的品系具有活性。通過防治體內(nèi)致病寄生物,疾病、致命性疾病和產(chǎn)量的降低(例如肉、奶、毛、皮、革、蛋、蜂蜜等的生產(chǎn))將會(huì)減少,通過使用本活性化合物使更經(jīng)濟(jì)和更容易的動(dòng)物飼養(yǎng)成為可能。體內(nèi)致病寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲和刺頭動(dòng)物,特別是假葉目的寄生蟲,例如裂頭絳蟲屬,迭宮屬,頭裂畸胎屬,舌狀屬,吸葉絳蟲屬,Diphlogonoporusspp.。圓葉目的寄生蟲,例如中孔絳蟲屬,裸頭絳蟲屬,Paranoplocephalaspp.,蒙尼屬,繸體絳蟲屬(Thysanosomsaspp.),繸體絳蟲屬(Thysanieziaspp.),無卵黃腺屬,Stilesiaspp.,Cittotaeniaspp.,Andyraspp.,伯特屬,帶屬,棘球絳蟲屬,泡尾屬,代凡屬,瑞列屬,膜殼屬,Echinolepisspp.,Echinocotylespp.,只睪屬,復(fù)殖屬,Joyeaxiellaspp.,雙孔絳蟲屬。單殖亞綱的寄生蟲,例如三代吸蟲屬,枝環(huán)吸蟲屬,多盤吸蟲屬。復(fù)殖目亞綱的寄生蟲,例如,雙穴吸蟲,莖雙穴吸蟲,血吸蟲,毛畢屬,東畢屬,澳華吸蟲屬,巨華吸蟲屬,彩蟲幼吸蟲屬,短咽吸蟲屬,棘口吸蟲屬,棘緣吸蟲屬,棘隙吸蟲屬,低頸吸蟲屬,片形吸蟲屬,F(xiàn)asciolidesspp.,姜片吸蟲屬,環(huán)腔吸蟲屬,盲腔吸蟲屬,同盤吸蟲屬,懷殖吸蟲屬,殖盤吸蟲屬,巨孔吸蟲屬,菲策吸蟲屬,Gastrothylacusspp.,背孔吸蟲屬,下彎吸蟲屬,斜睪吸蟲屬,前殖吸蟲屬,雙腔吸蟲屬,闊盤吸蟲屬,隱孔吸蟲屬,并殖吸蟲屬,Collyriclumspp.,鮭隱孔吸蟲屬,后睪吸蟲屬,支睪吸蟲屬,次睪吸蟲屬,異形吸蟲屬,后殖吸蟲屬。嘴刺目的寄生蟲,例如毛首線蟲,毛細(xì)線蟲,Trichomosoidesspp.,毛形線蟲屬。小桿線蟲目的寄生蟲,例如短絲屬,類圓線蟲屬。圓線目的寄生蟲,例如圓線蟲屬,三齒線蟲屬,Oesophagodontusspp.,毛線蟲屬,Gyalocephalusspp.,Cylindropharynxspp.,Poteriostomumspp.,Cyclococercusspp.,Cylicostephanusspp.,結(jié)節(jié)線蟲屬,夏氏線蟲屬,冠線蟲屬,鉤蟲屬(Ancylostomaspp.,),鉤蟲屬(Uncinariaspp.,),Bunostomumspp.,球頭線蟲屬,比翼線蟲屬,Cyathostomaspp.,后圓線蟲屬,綱尾線蟲屬,繆氏線蟲屬,原圓線蟲屬,Neostrongylusspp.,Cystocaulusspp.,Pneumostrongylusspp.,Spicocaulusspp.,Elaphostrongylusspp.,Parelaphostrongylusspp.,Crenosomaspp.,Paracrenosomaspp.,管圓線蟲屬,Aelurostrongylusspp.,Kilaroidesspp.,Parafilaroidesspp.,毛圓線蟲屬,血矛線蟲屬,奧氏線蟲屬,馬氏線蟲屬,古柏線蟲屬,細(xì)頸線蟲屬,豬圓形線蟲屬,Obeliscoidesspp.,鵝裂口線蟲屬,Ollulanusspp.。蟯蟲目的寄生蟲,例如尖尾蟯蟲屬,蟯蟲屬,栓尾線蟲屬,管狀線蟲屬,無刺線蟲屬,異刺線蟲屬。雞蛔線蟲目的寄生蟲,例如蛔蟲屬,毒蛔蟲屬,弓蛔蟲屬,副蛔蟲屬,復(fù)管線蟲屬,Ascaridiaspp.。旋尾目的寄生蟲,例如顎口線蟲屬,泡翼線蟲屬,吸吮線蟲屬,筒線蟲屬,胃線蟲屬,Parabronemaspp.,德斯線蟲屬,龍線蟲屬。絲蟲目的寄生蟲,例如冠絲蟲屬,副絲蟲屬,腹腔絲蟲屬,羅阿絲蟲屬,惡絲蟲屬,棉鼠絲蟲屬,氏絲蟲屬,吳策線蟲屬,盤尾絲蟲屬。巨吻棘頭蟲目的寄生蟲,例如Filicollisspp.,念珠棘蟲屬,巨吻棘頭屬,Prosthenorchisspp.。原種動(dòng)物和繁殖動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物,例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、黇鹿和馴鹿,毛皮獸,例如水貂、灰鼠和浣熊,鳥類,例如雞、鵝、火雞和鴨,淡水和咸水魚,例如鱒魚、鯉魚和鰻魚,爬行動(dòng)物和昆蟲,如蜜蜂和蠶。試驗(yàn)室和供試動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。寵物包括狗和貓。本化合物可用于預(yù)防和治療。本活性化合物可直接或以適合的制劑形式經(jīng)腸、非腸道、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、通過環(huán)境處理或通過含有活性化合物的成形物品,例如,條帶、片、線帶、項(xiàng)圈、耳箍、肢帶和印記設(shè)備而使用?;钚曰衔锟梢越?jīng)腸給藥,例如以適于口服給藥的粉末劑,片劑、膠囊劑、糊劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮液劑和乳劑形式以及,boli,含藥食品或飲料進(jìn)行口服??梢越?jīng)皮給藥,其制備形式為例如浸入劑,噴劑或傾倒劑和點(diǎn)滴劑劑型。腸胃外給藥劑型為例如注射劑(肌內(nèi),皮下,靜脈,或腹膜內(nèi))劑型,或者通過埋入給藥。適合的制劑為溶液劑,如注射溶液、口服溶液、稀釋后口服給藥的濃縮物,用于皮膚或體腔的溶液,潑澆制劑或凝膠。用于口服和經(jīng)皮應(yīng)用,以及用于注射的乳劑和懸浮液劑,半固體制劑;將活性化合物加工進(jìn)入軟膏基質(zhì)或水包油或油包水乳液基質(zhì)的制劑;固體制劑,如粉劑、預(yù)混合物或濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、boli或膠囊;氣霧劑和吸入組合物,和含有活性化合物的成形物品。注射液可靜脈、肌肉內(nèi)和皮下給藥。注射液的制備是通過將活性化合物溶于適合的溶劑中并加入各種添加劑、如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧劑和防腐劑。將注射液消毒過濾并裝到容器中??墒黾暗娜軇樯砣淌苄匀軇缢?、醇類如乙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮,及其混合物。如果需要,活性化合物還可溶于適于注射的生理忍受性的植物或合成油中??墒黾暗脑鋈軇椋龠M(jìn)活性化合物在主溶劑中溶解或防止其沉淀的溶劑。實(shí)例為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化的脫水山梨酸酯。防腐劑為苯甲醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯和正丁醇??诜芤嚎芍苯邮褂?。用于口服的濃縮液在事先稀釋到使用濃度后使用。口服溶液和濃縮物的制備與上述注射液相當(dāng),但免除了消毒步驟。用于皮膚的溶液可以浸沾、刷除、按摩、噴霧或彌霧。上述溶液的制備如上述注射液。在制備中加入增稠劑是有利的。增稠劑為無機(jī)增稠劑,如膨潤(rùn)土、膠體硅酸和單硬脂酸鋁、有機(jī)增稠劑,如纖維素衍生物、聚乙烯酮及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。膠體可使用或刷涂于皮膚或注入體腔。通過向已制得的所述注射液中加入一定量的增稠劑使生成具有類油膏劑稠度的澄清組合物而制備凝膠體。使用的增稠劑是上文提到的增稠劑。涂施制劑是涂布或噴施到一塊皮膚上,活性化合物透入皮膚并發(fā)生系統(tǒng)反應(yīng)。通過將活性化合物溶解,懸浮或乳化于皮膚耐受的合適溶劑或溶劑混合物中而制備涂施制劑。如果需要可加入其它助劑如著色劑,促吸收物質(zhì),抗氧化劑,光保護(hù)劑和粘合劑??梢蕴岬降娜軇┦撬?,醇,二醇,聚乙二醇,聚丙二醇,甘油,芳香醇,如苯甲醇,苯乙醇和苯氧基乙醇,酯,如乙酸乙酯,乙酸丁酯和苯甲酸苯甲酯,醚,如亞烷基二醇烷基醚,如二丙二醇單甲醚和二甘醇單甲醚和二甘醇單丁醚,酮,如丙酮和甲基乙基酮,芳香和/或脂肪烴,植物油或合成油,DMF,二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮和2,2-二甲基-4-氧-亞甲基-1,3-二噁烷。著色劑是所有經(jīng)證明適用于動(dòng)物且可溶解或懸浮的著色劑。促吸收物質(zhì)是,例如DMSO,鋪展油,如十四酸異丙酯,壬酸二丙二醇酯,硅油,脂肪酸酯,甘油三酯和脂肪醇??寡趸瘎┦莵喠蛩猁}或偏亞硫酸氫鹽,如偏亞硫酸氫鉀,抗壞血酸,丁基化的羥基甲苯,丁基化的羥基苯甲醚和生育酚。光保護(hù)劑是,例如,苯基苯并咪唑磺酸。粘合劑是,例如,纖維素衍生物,淀粉衍生物,聚丙烯酸酯,天然存在的高分子,如藻酸鹽和明膠。乳劑可以口服,施與皮膚或注射。乳劑可以是油包水型或水包油型。通過將活性物質(zhì)溶解于疏水或親水相,并借助于合適的乳化劑,與另一相溶劑勻化,而且如果需要,再加入助劑,如著色劑,促吸收物質(zhì),防腐劑,抗氧化劑,光保護(hù)劑和增粘物質(zhì)。可以提到的疏水相(油)是石蠟油,硅油,天然存在的植物油,如芝麻油,杏仁油,蓖麻油,和合成的甘油三酯,如辛酸/癸酸甘油二酯,C8-12鏈長(zhǎng)植物脂肪酸或者其它特別選擇的天然存在的脂肪酸的甘油三酯混合物,也可以含有羥基的飽和的或不飽和脂肪酸的偏甘油酯混合物,和C8/C10脂肪酸的單和二甘油酯。脂肪酸酯是,例如硬脂酸乙酯,己二酸二丁酰酯,月桂酸己酯,壬酸二丙二醇酯,中等鏈長(zhǎng)支鏈脂肪酸與C16-18鏈長(zhǎng)飽和脂肪醇的酯,十四酸異丙酯,十六酸異丙酯,辛酸/癸酸的C12-18鏈長(zhǎng)飽和脂肪醇酯,硬脂酸異丙酯,油酸油酯,油酸癸酯,油酸乙酯,乳酸乙酯,蠟類脂肪酸酯,如合成的鴨尾脂腺脂肪,鄰苯二甲酸二丁酯,己二酸二異丙酯,與后者相關(guān)的酯的混合物等等。脂肪醇是,例如異十三醇,2-辛基十二醇,十六烷基十八醇和油醇。脂肪酸如,例如油酸和其混合物??梢蕴岬降挠H水相是水,醇,如,例如丙二醇,甘油,山梨醇和它們的混合物??梢蕴岬降娜榛瘎┦欠请x子表面活性劑,例如聚氧乙烯蓖麻油,聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯,脫水山梨糖醇單硬脂酸酯,甘油單硬脂酸酯,聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚;兩性表面活性劑是,例如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂;陰離子表面活性劑是,例如十二烷基硫酸鈉,脂肪醇醚-硫酸鹽和單/二烷基聚乙二醇醚-正磷酸酯單乙醇胺鹽??梢蕴岬降牧硗獾闹鷦┦窃黾诱扯群头€(wěn)定乳液的物質(zhì),如羧甲基纖維素,甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物,聚丙烯酸酯,藻酸鹽,明膠,阿拉伯樹膠,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,甲基乙烯醇和馬來酸酐共聚物,聚乙二醇,蠟,膠體硅酸,或上面提到的物質(zhì)的混合物。懸浮液可以口服,施與皮膚或作為注射劑使用。通過將活性化合物懸浮于一種載體液體而制備懸浮液,如果需要,加入另外的助劑,如濕潤(rùn)劑,著色劑,促吸收物質(zhì),防腐劑,抗氧化劑和光保護(hù)劑??梢蕴岬降妮d體液體是所有均相溶劑和溶劑混合物。可以提到的濕潤(rùn)劑(分散劑)是上文提到的表面活性劑??梢蕴岬降牧硗獾闹鷦┦巧厦嫣岬降哪切┲鷦0牍腆w制劑可以口服給藥或施與皮膚。它們與上文說明的懸浮液和乳劑的不同僅在于它們有更高的粘度。為制備固體制劑,將活性化合物與合適的載體物質(zhì)混合,如果需要,加入助劑,并將混合物制成所需形狀??梢蕴岬降妮d體物質(zhì)是所有生理耐受固體惰性物質(zhì)。無機(jī)和無機(jī)物質(zhì)用作載體物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)是,例如氯化鈉,碳酸鹽,如碳酸鈣,碳酸氫鹽,氧化鋁,硅酸,礬土,沉淀或膠體二氧化硅和磷酸鹽。有機(jī)物質(zhì)是,例如糖,纖維素,食品,飼料,如奶粉,動(dòng)物肉類,谷類粉,切碎的谷物和淀粉。助劑是防腐劑,抗氧化劑和著色劑,上文已經(jīng)列出了。其它合適的助劑是潤(rùn)滑劑和滑移劑,例如硬脂酸鎂,硬脂酸,滑石和膨潤(rùn)土,促崩解物質(zhì),如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮,結(jié)合劑,如淀粉,明膠,或線性聚乙烯吡咯烷酮,和干結(jié)合劑如微晶纖維素。本發(fā)明活性化合物也可以作為與協(xié)同劑或與其它殺病原性體內(nèi)寄生蟲的活性化合物的混合物而存在于制劑中。這樣的活性化合物是,例如L-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪唑并噻唑,苯并咪唑氨基甲酸酯,吡喹酮,噻嘧啶和苯硫氨酯。已配制好可以使用的制劑含有濃度為10ppm~20重量百分比,優(yōu)選0.1~10重量百分比的活性化合物。使用前被稀釋的制劑含有濃度為0.5-90%重量比,優(yōu)選5-50%重量比的活性化合物。一般情況下,已證明對(duì)受藥者每天每公斤體重施藥大約1至大約100mg活性化合物的量有利,可達(dá)到有效結(jié)果。實(shí)施例A體內(nèi)線蟲試驗(yàn)?zāi)磙D(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchuscontortus)/羊?qū)嶒?yàn)性地用捻轉(zhuǎn)血矛線蟲感染羊,然后在寄生蟲前潛伏期結(jié)束后進(jìn)行治療??诜?或靜脈內(nèi)給藥作為純活性化合物的活性化合物。通過在治療前和治療后定量計(jì)數(shù)糞便中排泄的蟲卵而測(cè)定藥效程度。治療后完全停止排泄卵,說明蟲已被完全驅(qū)逐,或者已被嚴(yán)重殺傷,不能再產(chǎn)生卵(有效劑量)。由下表中可以看到試驗(yàn)的活性化合物和活性劑量(有效劑量)制備實(shí)施例1.根據(jù)方法3a的制備式(I)化合物的說明在0℃將BOP-Cl(8.76mmol)加入到化合物(II)(7.36mmol)和Hnig堿(25.6mmol)的DMF(100ml)溶液中,并接著將混合物在室溫連續(xù)攪拌24小時(shí)。此后加入相同量的BOP-Cl和堿,并將混合物再攪拌24小時(shí)。在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)掉DMF并向殘余物中加入二氯甲烷。溶液用2N鹽酸,飽和碳酸氫鈉溶液和水依次洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮。用柱色譜法純化殘余物,用環(huán)己烷-乙酸乙酯5∶1作洗脫劑。獲得具有下面取代基的式(I)化合物*對(duì)于R3=H,BOP(參見第30頁(yè))是選擇的試劑。2.根據(jù)方法3b的制備式(I)化合物的一般說明在0℃下將NaH(30mmol)分批加到化合物(I)(R3=H,10mmol)和(III)(80mmol)的THF(30ml)溶液中,并將混合物在室溫下連續(xù)攪拌24小時(shí)。溶液用5%的檸檬酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化,用環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫劑。獲得具有下面取代基的式(I)化合物<>3.根據(jù)方法5a的制備式(II)化合物的說明在0℃使氯化氫氣體通過式(IV)化合物的叔丁酯(1.61mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液1.5小時(shí)。然后將混合物升至室溫并連續(xù)攪拌12小時(shí)。所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)并在高真空下干燥。將殘余物溶于水中,將該溶液滴加到堿性離子交換劑(0.60g)的5ml水的懸浮液中并將混合物攪拌3小時(shí),過濾并濃縮。高真空下干燥后,所得產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。根據(jù)這些說明得到具有下面取代基的式(II)化合物<>4.根據(jù)方法5b的制備式(II)化合物的說明在0℃使HCl氣體通過式(V)的叔丁酯(1.61mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液1.5小時(shí)。然后將混合物升至室溫并持續(xù)攪拌12小時(shí)。所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)并將殘余物在高真空下干燥。將殘余物溶解于水,將所得溶液滴加到堿性離子交換劑(0.60g)的5ml水懸浮液中并將混合物攪拌3小時(shí),過濾并濃縮。高真空干燥后,產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。根據(jù)這些說明得到具有下面取代基的式(II)化合物5.根據(jù)方法7的制備式(IV)化合物的說明在Pd(OH)2/C(20%Pd;600mg)存在下氫化式(VI)化合物(9.50mmol)的二噁烷(50ml)溶液,直到不再吸收氫(大約2小時(shí))。濾除催化劑后,以接近定量的產(chǎn)率獲得化合物(VII),其不用另外純化而進(jìn)行下一步反應(yīng)。根據(jù)這些說明獲得具有下面取代基的式(IV)化合物<p>6.根據(jù)方法9的制備式(V)化合物的方法式(VII)氨基酸(0.40mol)溶解于1400ml乙醇和800ml水中,加入20%的碳酸銫溶液(390ml),混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮,殘余物溶解于水(2000ml)并將溶液凍干。先將0.40mol所述銫鹽加入到1000ml二甲基甲酰胺中,在室溫下再加入0.40mol式(VIII)氯代羧酸,將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液濃縮,殘余物倒入水中(1000ml),混合物用乙酸乙酯萃取四次,用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物不用另外純化而用于下一步反應(yīng)。類似地獲得具有下面取代基的式(V)化合物7.根據(jù)方法11的制備式(VI)化合物的說明將式(IX)氨基酸(0.40mol)溶解于1400ml乙醇和800ml水中,加入20%的碳酸銫溶液(390ml),混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后濃縮,殘余物溶解于水(2000ml)并將溶液凍干。先將0.40mol所述銫鹽加入到1000ml二甲基甲酰胺中,在室溫下再加入0.40mol式(VIII)氯代羧酸,并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮溶液,將殘余物置于水(1000ml)中,并用乙酸乙酯將混合物萃取4次,用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物不用另外純化而用于下一步反應(yīng)。類似地得到具有下面取代基的式(VI)化合物</tables>進(jìn)行硝化反應(yīng)的實(shí)施例3-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二硝基苯基)-甲基-嗎啉-2,5-二酮將3-異丁基-4-甲基-6-芐基-嗎啉-2,5-二酮(2.00g,7mmol)加到冰冷卻的硝酸溶液(20ml,98%)中,混合物在0℃持續(xù)攪拌0.5小時(shí)后在室溫下再攪拌1小時(shí)。將溶液倒入冰中,然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮,粗產(chǎn)物用柱色譜法純化,流動(dòng)相是環(huán)己烷-乙酸乙酯(5∶1)。產(chǎn)量=1.26g,理論值的56%。得到具有下面取代基的式(I)化合物將苯環(huán)上的硝基還原的實(shí)施例實(shí)施例333-異丁基-4-甲基-6-(2-氨基-4-硝基苯基)甲基-嗎啉-2,5-二酮和3-異丁基-4-甲基-6-(4-氨基-2-硝基苯基)甲基-嗎啉-2,5-二酮在Pd(OH)2(20mol%)存在下在二噁烷(40ml)中氫化3-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二硝基苯基)-甲基-嗎啉-2,5-二酮(0.50g,1.37mmol),直到用薄層色譜不再能檢測(cè)到起始物。濾除催化劑并真空濃縮溶劑。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化。總產(chǎn)量=0.20g,理論值的49%,F(xiàn)AB-MSM/Z(%)336(M+H,14)實(shí)施例343-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二氨基苯基)甲基-嗎啉-2,5-二酮在阮內(nèi)鎳(3.8g)存在下,在甲醇(116ml)和水(1.16ml)中氫化3-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二硝基苯基)甲基-嗎啉-2,5-二酮(1.20g,3.28mmol),直到不再吸收氫。濾除催化劑,在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量=0.84g,理論值的84%,F(xiàn)AB-MSM/Z(%)306(M+H,40)實(shí)施例353-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二乙酰氨基苯基)甲基-嗎啉-2,4-二酮將3-異丁基-4-甲基-6-(2,4-二氨基苯基)甲基-嗎啉-2,5-二酮(34)(0.50g,1.7mmol)和三乙胺(0.50ml,3.6mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。在20℃滴加乙酰氯(0.26ml,36mmol),然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱24小時(shí)。此后用二氯甲烷(50ml)稀釋溶液,先后用鹽酸(2M,10ml)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空下吸收。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化,用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶10)洗脫劑,得到0.40g(理論值的63%)產(chǎn)物。FAB-MSM/Z(%)390(M+H,38)。實(shí)施例363-異丁基-4-甲基-6-[2,4-雙-(4-氯代苯甲酰氨基)苯基]甲基-嗎啉-2,5-二酮用實(shí)施例35相似的方法由化合物34(0.50g)和4-氯代苯甲酰氯(0.46ml)制備化合物36。產(chǎn)量=0.45g,理論值的45%,F(xiàn)AB-MSM/Z(%)582(M+H,10)。權(quán)利要求1.式(I)二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體在醫(yī)藥和獸藥中用于防治體內(nèi)寄生蟲的應(yīng)用,其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R1和R2一起代表可任選取代的螺環(huán)基,R3代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R2和R3與它們所鍵連的原子一起代表可任選取代的5元或6元環(huán),R4和R5各自獨(dú)立地代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R4和R5一起代表可任選取代的螺環(huán)基。2.式(I)二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體在醫(yī)藥和獸藥中用于防治體內(nèi)寄生蟲的應(yīng)用,其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烷酰基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺酰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?;榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,上述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或者代表可任選取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R1和R2一起代表螺環(huán)基,R3代表氫,可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R2和R3與它們所鍵連的原子一起代表可任選取代的5元或6元環(huán),R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子,至多具有8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷酰氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺?;榛?、羧烷基、烷氧羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,上述基團(tuán)可任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或者代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R4和R5一起代表螺環(huán)基。3.式(I)的二氧代嗎啉類化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體,其中R1代表氫,具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺?;榛Ⅳ韧榛⑼檠豸驶榛?、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?;榛被榛?、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些取代基可任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R2代表氫,具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺?;榛?、羧烷基、烷氧羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?;榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些取代基可任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R1和R2一起代表螺環(huán)基,R3代表可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基,R4代表氫,具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷酰氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?;榛?、烷基磺酰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基取代,或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R5代表氫,具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷酰氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?;榛⑼檠豸驶榛?、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?;榛被榛?、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基,這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羰基取代,或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)烷基取代;烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基,或代表可任選取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,R4和R5一起代表螺環(huán)基,前提條件是,當(dāng)R2代表氫、甲基、芐基或異丙基,和R3代表甲基或烷基取代的苯基時(shí),R1代表除氫以外的基團(tuán)。4.制備權(quán)利要求2式(I)二氧代嗎啉類化合物的方法,其中R1至R5基團(tuán)具有權(quán)利要求3的定義,其特征在于,a)使式(II)的開鏈縮肽其中R1至R5基團(tuán)具有上面的定義,在稀釋劑存在下和在偶聯(lián)劑存在下環(huán)化,或者b)使式(I)化合物其中R3代表氫,且R1,R2,R4和R5具有上面的定義,在稀釋劑和堿存在下與式(III)化合物反應(yīng),X-R3(III)其中R3代表可任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基烷基,X代表I,Cl或Br。5.式(II)的開環(huán)縮肽,其中R1至R5具有權(quán)利要求3的定義。6.制備式(II)開鏈縮肽的方法,其中R1至R5具有權(quán)利要求3的定義,其特征在于a)使式(IV)化合物,其中A代表叔丁氧基,R1至R5具有上述的定義,在稀釋劑和質(zhì)子酸的存在下水解,b)使式(V)化合物,其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基(-CO2tBu),R1至R5具有上面的定義,在稀釋劑和質(zhì)子酸存在下水解。7.式(IV)的化合物,其中A代表叔丁氧基,R1至R5具有權(quán)利要求3的定義。8.制備式(IV)化合物的方法,其中A代表叔丁氧基,R1至R5具有權(quán)利要求3的定義,其特征在于,使式(VI)化合物,其中A是叔丁氧基,B是芐基,R1至R5具有上述定義,在稀釋劑和催化劑存在下氫解。9.式(V)的化合物其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基,R1至R5具有權(quán)利要求3的定義。10.制備式(V)化合物的方法,其中A代表叔丁氧基,D代表叔丁氧羰基,R1至R5具有權(quán)利要求3的定義,其特征在于,使式(VII)化合物,其中D代表叔丁氧基羰基,R1至R3具有上述定義,以它們的堿金屬鹽的形式,優(yōu)選以其銫鹽形式,和式(VIII)α-鹵代羧酸在稀釋劑存在下反應(yīng),其中A代表叔丁氧基,X代表Cl,或Br,且R4和R5具有上述定義。11.式(VI)的化合物,其中A代表叔丁氧基,B代表芐基,R1至R5具有權(quán)利要求3的定義。12.制備式(VI)化合物的方法,其中A代表叔丁氧基,B代表芐基,且R1至R5具有權(quán)利要求3的定義,其特征在于,使式(IX)化合物,其中B代表芐基,R1至R3具有上述定義,以其堿金屬鹽的形式,優(yōu)選它們的銫鹽形式,與式(VIII)α-鹵代羧酸衍生物反應(yīng),其中X代表Cl或Br,A代表叔丁氧基,R4和R5具有上述定義。13.殺體內(nèi)寄生蟲的組合物,其特征在于組合物含有至少一種權(quán)利要求1的式(I)二氧代嗎啉類化合物。14.制備殺體內(nèi)寄生蟲組合物的方法,其特征在于將權(quán)利要求1的式(I)二氧代嗎啉類化合物與增量劑和/或表面活性劑混合。15.權(quán)利要求1的式(I)二氧代嗎啉類化合物在制備殺體內(nèi)寄生蟲組合物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及其中R文檔編號(hào)C07D498/04GK1171105SQ95197117公開日1998年1月21日申請(qǐng)日期1995年10月30日優(yōu)先權(quán)日1994年11月10日發(fā)明者A·普蘭特,J·舒爾肯貝克,P·杰舒克,A·哈德,N·曼奇申請(qǐng)人:拜爾公司