專利名稱：穩(wěn)定性優(yōu)良的8－烷氧基喹諾酮羧酸水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定性優(yōu)良的1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮羧酸類抗菌劑近年來發(fā)展迅速，因具有從革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌的范圍廣泛的抗菌譜和很強(qiáng)的抗菌力，也可用于尿路感染以外的外科感染癥，其有效性得到高度評價(jià)，在臨床上作出重大貢獻(xiàn)。
特別是1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸不僅因其優(yōu)異的抗菌力，而且因其對細(xì)菌的選擇性高及優(yōu)異的選擇毒性，而受到人們的注目。
特開昭62-252772號公報(bào)公開了式(2)所示的1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的半水合物。

1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-吡嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸因吸濕性強(qiáng)而易于制成水合物，從含水有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，將經(jīng)酸-堿重結(jié)晶的中和結(jié)晶法所得的結(jié)晶干燥，很容易制成半水合物。
然而，人們發(fā)現(xiàn)，1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的半水合物隨著濕度的升高而重量增加，而且在制片劑時(shí)崩解性和溶出性差，這樣的制劑生產(chǎn)問題變得很明顯。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們以解決上述1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸半水合物的問題為目的進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物是穩(wěn)定的化合物，在制劑生產(chǎn)上效果也好。即，1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物在很寬的濕度條件下均穩(wěn)定，而且片劑的崩解性和溶出性也良好。
而且，作為獲得1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物的手段，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，將1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的水懸浮液加熱攪拌可高效地獲得目的化合物，從而完成了本發(fā)明。
本說明書中的“水懸浮液”表示在精制階段經(jīng)酸-堿重結(jié)晶中和后的懸浮液、在分離所得的結(jié)晶中加水而成的懸浮液等，水的用量可按結(jié)晶的3-20倍加入，為使得到目的物的收率高，以用3-5倍為宜。
最好在50-100℃溫度(以80-90℃為佳)攪拌10-30分鐘。
水懸浮液的pH以中性附近(6.0-8.0)為佳。
此外，加熱攪拌后濾取所得的目的物，將母液回至室溫，可容易回收二次結(jié)晶，因此可使收率提高。
附圖的簡單說明

圖1顯示本發(fā)明物的熱分析結(jié)果。
圖2顯示對照物的熱分析結(jié)果。
圖3顯示本發(fā)明物的紅外吸收譜。
圖4顯示對照物的紅外吸收譜。
圖5顯示本發(fā)明物的X射線衍射結(jié)果。
圖6顯示對照物的X射線衍射結(jié)果。
圖7顯示本發(fā)明物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下列出本發(fā)明的實(shí)施例，對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1將1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(85G)懸浮于水(425ml，5倍量)中，于內(nèi)部溫度80-85℃攪拌10分鐘。在同樣的溫度下保溫過濾后，干燥，得到目的物(84.43g)，得率92.7％。
元素分析(％)C19H22FN3O4·3/2H2OC H N水分計(jì)算值56.716.2610.446.7實(shí)測值56.796.1510.447.3(1)使用的儀器和設(shè)備TG/DTA理學(xué)電氣(TAS-200；控制部)、TG8101D2(測定裝置)紅外分光光度計(jì)日立制作所270-30型X射線衍射裝置 理學(xué)電氣2013型單結(jié)晶X射線衍射裝置 理學(xué)電氣AFC5R型Karl Fischer濕度計(jì)京都電子工業(yè)MKA-3P型1)熱分析(TG/DTA)本發(fā)明物質(zhì)和未經(jīng)熱水處理的對照物的樣品各用約10mg，以α-氧化鋁為對照，以5℃/分鐘的升溫速度從室溫加熱至240℃，分別測定這時(shí)的重量變化和熱變化，其結(jié)果，本發(fā)明物見圖1，對照物見圖2。
2)紅外吸收譜本發(fā)明物和未經(jīng)熱水處理的對照物的各樣品用KBr-透射法進(jìn)行測定。其結(jié)果，本發(fā)明物和對照物分別見圖3和圖4。
3)粉末X射線衍射將本發(fā)明物和對照物的各樣品粉碎，用玻璃試樣板進(jìn)行測定，其結(jié)果，本發(fā)明物和對照物分別見圖5和圖6。
4)單結(jié)晶X射線衍射X射線衍射的結(jié)果，所得結(jié)晶的結(jié)構(gòu)顯示于圖7。
1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物在通常的保存條件下保持一定量的水分，是穩(wěn)定的。
將未處理物與本發(fā)明的熱水處理物的熱分析(TG/DTA)、紅外吸收譜和粉末X射線衍射的測定數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，情況顯然不同。十分明顯，熱水處理物與未處理物的晶型不同。
而且，從X射線衍射的結(jié)果證明了1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物在單位晶格中含有1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸8分子和水12分子。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物的崩解性和溶出性俱優(yōu)，且穩(wěn)定性也好，在制劑生產(chǎn)上是有非常用的。
權(quán)利要求
1.
所示的1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸·3/2水合物。
2.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于將1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二羥基-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的水懸浮液進(jìn)行加熱攪拌處理。
全文摘要
本發(fā)明提供穩(wěn)定性優(yōu)良的如下式(1)所示的1－環(huán)丙基－6－氟代－1,4－二羥基－8－甲氧基－7－(3－甲基－1－哌嗪基)－4－氧代－3－喹啉羧酸·3/2水合物及其制備方法。
文檔編號C07D401/04GK1171108SQ9519698
公開日1998年1月21日 申請日期1995年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月21日
發(fā)明者松本豐實(shí), 原正元, 宮下國雄, 加藤行広 申請人:杏林制藥株式會社