專利名稱：氨烷基胍的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)胍基受保護(hù)的氨烷基胍，尤其是烷氧羰基或芳烷氧羰基保護(hù)的ω-氨烷基胍，如N-叔-丁氧羰基-N′-(ω-氨烷基)胍和N-芐氧羰基-N′-(ω-氨烷基)胍的方法。這類化合物的典型可以或者有可能用作肽鏈節(jié)作為精氨酸殘基的仿制物。尤其是，本發(fā)明涉及一種包含選擇性地使二胺的一個氨基與烷氧羰基或芳烷氧羰基保護(hù)的親電子脒基化試劑進(jìn)行反應(yīng)的新穎的一步法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種使對稱的1，n-二氨基鏈烷烴與烷氧羰基或芳烷氧羰基異脲或異硫脲進(jìn)行反應(yīng)而得到胍基受保護(hù)的ω-氨烷基胍的方法。本發(fā)明還涉及一些本身是新穎化合物的化合物。這些新穎化合物采用本發(fā)明方法制備。此外本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法中的某些新穎化合物。
背景技術(shù)：
受保護(hù)的胍在合成含有精氨酸殘基的肽的過程中具有重要的作用。各種精氨酸仿制物已被用來作為肽鏈節(jié)。從合成和商業(yè)角度的觀點(diǎn)來看，與精氨酸相比，具有簡化結(jié)構(gòu)的精氨酸仿制物尤其令人感興趣。也許最吸引人注意的精氨酸的結(jié)構(gòu)簡化是用氫原子替代精氨酸中的羧基基團(tuán)而得到非手性的分子。在這一方面，最重要的精氨酸衍生物是降胍基丁胺(N-(3-氨丙基)-胍)和胍基丁胺(N-(4-氨丁基)胍)。更一般地說，不同鏈長的ω-氨烷基胍用作為肽鏈節(jié)，尤其是在肽中作為精氨酸端基的替代物是令人感興趣的。
例如，通式為-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH-的肽鏈節(jié)的已知應(yīng)用實例可參見US-A4,387,049的公開實例，其中n＝3(降胍基丁胺)，和US-A4,346,078的公開實例，其中n＝4(胍基丁胺)。
游離的胍基基團(tuán)[-NH-C(＝NH)-NH2]使合成變得復(fù)雜，在合成時用作鏈節(jié)時需要一個保護(hù)的基團(tuán)(PG)，該保護(hù)基團(tuán)可在合成中某一適當(dāng)?shù)牟襟E中從胍基基團(tuán)中脫除。
PG-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2例如，精氨酸中常用的胍基保護(hù)基是諸如叔-丁氧羰基(Boc)之類的烷氧羰基和諸如芐氧羰基(Z)之類的芳烷氧羰基，例如可參見Wünsch E.“Methoden der Organischen Chemie(HoubenWeyl)，Syntheses von Peptiden”，1974，15/1，506ff.和Rzeszotarska Masiukiewicz Org.Prep.Proc.Int.1988，20，427ff.。符號Boc和Z在下面敘述中分別用作為叔-丁氧羰基和芐氧羰基的縮寫。
胍基受保護(hù)的ω-氨烷基胍，PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)，通常以單保護(hù)的二氨基鏈烷烴(1)為起始原料來制備，其中游離的氨基基團(tuán)與親電子的脒基化試劑，HN＝C(L)-NH2進(jìn)行反應(yīng)(其中L是離去基團(tuán))，這種試劑通常用于胍的合成。在用第二個保護(hù)基團(tuán)(PG2)來保護(hù)胍基基團(tuán)后，反應(yīng)生產(chǎn)了一個氨基受保護(hù)的ω-氨烷基胍(2)，然后脫除氨基保護(hù)基團(tuán)(PG1)就得到所希望的PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)。在這種方法中，保護(hù)基團(tuán)必須是正交的?？梢允褂玫碾呋噭┑膶嵗荓＝OMe，SMe，吡唑-1-基，3，5-二甲基-吡唑-1-基和SO3H。近來的發(fā)展已經(jīng)提出了在脒基化試劑中引入第二個保護(hù)基團(tuán)PG2。此種方法簡化了線性合成，并且使合成縮短到一步，(1→3)，見流程1。
流程1 上面提到的脒基化試劑[PG2-NH-C(L)＝NH]帶有一個用于胍合成的保護(hù)基團(tuán)，即用于生成胍基基團(tuán)，這類試劑公開于如下列文獻(xiàn)中對于L/PG23，5-二甲基-吡唑-1-基/NO2和3，5-二甲基-吡唑-1-基/甲苯磺?；?；MeS/NO2；MeS/甲苯磺?；?例如見Int.J.PeptideRes.1991，37，425)；MeO/芐氧羰基(例如見DE3222342A1)；MeS/芐氧羰基(例如見GB2085444A)。
單保護(hù)的二胺一般由相應(yīng)的氨基醇，按照示于流程2的四步法方案來制備(例如見Mattingly Synthesis 1990，366)。
流程2 因此，為了制備胍基受保護(hù)的ω-氨烷基胍PG2-NH-C(＝NH)-NH-(CH2)n-NH2(3)，按先有技術(shù)的已知方法總共需要六—七步合成步驟。結(jié)合流程2一起參見流程1。對于保護(hù)基團(tuán)(PG)是烷氧羰基或芳烷氧羰基，例如叔丁氧羰基或芐氧羰基等的此類化合物，現(xiàn)在就可以采用本發(fā)明的方法以一步法合成而更有效地制得。
本發(fā)明的簡述可以認(rèn)為本發(fā)明是對先有技術(shù)中用來制備氨烷基胍的已知方法的改進(jìn)。而且本發(fā)明的方法提供了使對稱基質(zhì)物去對稱的技術(shù)，更具體地說，提供了對稱二胺去對稱的技術(shù)。本發(fā)明提供一種生產(chǎn)通式為RO-C(O)-NH-C(＝NH)-NH-CnH2n-NH2(III)的胍基受保護(hù)的ω-氨烷基胍或其互變異構(gòu)體R-O-C(O)-N＝C(NH2)-NH-CnH2n-NH2或它們的一種鹽的新穎和有效的方法，其中R是烷基或芳烷基，而n是2～18的整數(shù)。R較好地是一種可促進(jìn)結(jié)晶產(chǎn)物的基團(tuán)。更具體地說，該方法包括在一個步驟中使對稱的一級1，n-二氨基鏈烷烴(I)與帶有一個保護(hù)基團(tuán)的脒基化試劑(II)進(jìn)行反應(yīng)而得到受保護(hù)的ω-氨烷基胍(III)。見流程3。
流程3 本發(fā)明的詳述下面詳細(xì)地說明本發(fā)明，特別是用所附實例進(jìn)行說明。在本發(fā)明方法的優(yōu)選方案中，二胺(I)可以選自通式為NH2-CnH2n-NH2的1，n-二胺，其中-CnH2n-是一個直鏈的或支鏈的烷基基團(tuán)，而n是一個2～18的整數(shù)，較好是其中n為2～12，特別是其中n為2～5，8或12的直鏈烷基。脒基化試劑可以選自通式為ROC(O)-N＝C(L)-NH2(II)的化合物或其互變異構(gòu)體ROC(O)-NH-C(L)＝NH或它們的一種鹽。R選自直鏈或支鏈的C1～C12烷基，較好是含有1～4個碳原子的烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、直鏈或支鏈的丙基和丁基，更好是叔-丁基，和諸如芐基或取代的芐基之類的芳基，較好是芐基。L是在脒基化反應(yīng)時所用的離去基團(tuán)，例如是R2O，R2S，吡唑基，和取代的吡唑基，較好是3，5-二甲基吡唑基，其中R2是低級烷基，較好是含有1～4個碳原子的直鏈烷基鏈，甲基和乙基是優(yōu)選的。
反應(yīng)可以在有溶劑存在下或沒有溶劑存在下進(jìn)行，較好是反應(yīng)在沒有溶劑存在下進(jìn)行。如果使用溶劑，所說的溶劑可以是一種芳族烴，如烷基苯，而更具體地說是甲苯或二甲苯；一種直鏈或支鏈的，環(huán)狀的或無環(huán)的烷烴，如己烷、庚烷或環(huán)己烷；一種諸如乙腈之類的烷基腈；一種諸如異丙醇之類的醇；或水。
在二胺中有兩個氨基基團(tuán)，它們都可以被脒基化。為了抑制其中兩個氨基基團(tuán)都被脒基化的副反應(yīng)，采用相對于脒基化試劑為約至少當(dāng)量數(shù)量的二胺反應(yīng)物來實施該方法，較好地采用過量的二胺反應(yīng)物。采用相對于脒基化試劑為約1～10摩爾當(dāng)量，或較好為1.5～6當(dāng)量，或更好為2～4當(dāng)量的二胺反應(yīng)物來進(jìn)行反應(yīng)。
按照本發(fā)明的方法，反應(yīng)物和溶劑可以按任意的次序，在適當(dāng)?shù)臏囟认录尤氲椒磻?yīng)容器中，較好地是使反應(yīng)物和任選的溶劑在室溫下混合。反應(yīng)可以在約20～80℃進(jìn)行，較好地在40～60℃進(jìn)行。反應(yīng)時間是約1～60小時，較好是2～48小時。如果延長反應(yīng)時間，由其中n＝2，3，和4的二胺，例如乙二胺，丙二胺或丁二胺制得的胍基受保護(hù)的氨烷基胍可以進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化而生成5元，6元，和7元環(huán)的胍副產(chǎn)物。因此，與這些胺的反應(yīng)應(yīng)該在當(dāng)脒基化試劑消耗至約80～98％，或較好是約85～95％，或更好是約90～95％時終止。反應(yīng)由TLC或HPLC很容易地檢測，見所附實例。
本發(fā)明方法的一個重要優(yōu)點(diǎn)是通過結(jié)晶(沉淀)來分離胍基受保護(hù)的氨烷基胍。按照本發(fā)明，當(dāng)產(chǎn)物生成時就可產(chǎn)生結(jié)晶或在反應(yīng)完成后用合適的溶劑或溶劑混合物，較好是諸如庚烷的烴類研制作為隨后的步驟來進(jìn)行結(jié)晶。在未反應(yīng)的胺存在下或不存在下，最好是在未反應(yīng)的二胺存在下進(jìn)行結(jié)晶?？梢栽诮Y(jié)晶之前，通過真空蒸餾將未反應(yīng)的胺脫除。
本發(fā)明方法的另一個重要優(yōu)點(diǎn)是能以高容積效率生產(chǎn)出產(chǎn)品，尤其是當(dāng)采用無溶劑的方案時，300毫升的反應(yīng)混合物能生產(chǎn)出約100克產(chǎn)品。
可以采用已知方法或其改進(jìn)方法，由氧-烷基異脲或硫-烷基異脲或3，5-二甲基吡唑基甲脒硝酸鹽的?；磻?yīng)來制備脒基化試劑，參見上面引用的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明方法中所用的某些脒基化試劑本身是新穎的化合物。
按照本發(fā)明的方法，胍基受保護(hù)的氨烷基胍以游離堿的形式結(jié)晶，通過例如過濾或離心分離可得到純凈的粗產(chǎn)物。如果需要的話，通過將產(chǎn)物溶解在諸如醇，例如甲醇之類的極性溶劑中，然后用一種烷烴或一種諸如甲苯或二甲苯等烷基苯之類的非極性溶劑進(jìn)行研制，由重結(jié)晶而精制產(chǎn)物。該產(chǎn)物也可以與一種適當(dāng)?shù)乃?，如鹽酸生成鹽，從而生成沉淀，得到提純。
為了解釋而不是限制本發(fā)明的特征和實施方式，提供了下列實例。反應(yīng)由TLC檢測[硅膠，二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(25％水溶液)＝85/15/14]，由紫外線(254納米)或碘來顯色；或由HPLC檢測(紫外線，210納米)，采用硅膠柱(Merck，RP select B)，用30％乙腈，70％NH4H2PO4水溶液(50mM，pH＝3)進(jìn)行洗脫。核磁共振譜由200兆赫Bruker FT-光譜儀記錄，化學(xué)位移在四甲基硅烷(TMS)的低場以ppm表示。
實例N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa)的制備實例1向1000毫升圓底燒瓶中加入N-芐氧羰基-O-甲基異脲(II-OMe)(150克，0.72摩爾)，甲苯(450毫升，0.62毫升/毫摩爾)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(150毫升，1.8摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱到30～40℃并攪拌7小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入甲苯(200毫升)，在室溫下攪拌20分鐘后，過濾收集結(jié)晶物。白色結(jié)晶產(chǎn)物用甲苯(4×200毫升)進(jìn)行洗滌并干燥(真空，30～35℃，8小時)。N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa)的產(chǎn)量是118克(理論產(chǎn)率的65％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.11(2H，s，OCH2Ph)，3.28(2H，t，CH2N-C)，2.92(2H，s，CH2NH2)，1.86(2H，q，C-CH2-C).Mp103～105℃實例2向10毫升圓底燒瓶中加入N-芐氧羰基-S-甲基異硫脲(II-SMe)(0.45克，2.0毫摩爾)，甲苯(3.5毫升)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.22克，3.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱到40℃并攪拌9小時，然后在室溫下攪拌過夜。過濾收集白色結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(2×1毫升)洗滌，并干燥(真空，30～35℃，4小時)。N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa)的產(chǎn)量是0.37克(理論產(chǎn)率的74％)。
實例3
N-芐氧羰基-1-[3，5-二甲基吡唑]甲脒(II-pyr)(0.55克，2.0毫摩爾)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.37克，5.0毫摩爾)在甲苯(3.5毫升)中，在40℃攪拌5小時，然后在室溫下攪拌1小時。過濾，用甲苯(2×1毫升)洗滌，并干燥(35℃，15毫巴，2小時)，得到0.31克(62％)白色結(jié)晶產(chǎn)物IIIa。
實例4應(yīng)用實例2的方法，只是用二甲苯(3.5毫升/2毫摩爾II-SMe)代替甲苯，且使用了1.5當(dāng)量二氨基丙烷(Ia)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌8小時，然后在25℃攪拌過夜。過濾，洗滌(二甲苯)，并干燥得到0.35克(70％)IIIa。
實例5應(yīng)用實例1的方法，只是用二甲苯(3.5毫升/2毫摩爾II-OMe)代替甲苯，且使用了4當(dāng)量二氨基丙烷(Ia)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌12小時，然后在25℃攪拌3小時。過濾，洗滌(甲苯)，并干燥得到0.31克(62％)IIIa。
實例6應(yīng)用實例1的方法，只是用正己烷(3.5毫升/2毫摩爾II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0當(dāng)量二氨基丙烷(Ia)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時，并在25℃攪拌1小時。過濾，洗滌(己烷)，并干燥得到0.45克(85％)IIIa。
實例7應(yīng)用實例1的方法，只是用環(huán)己烷(3.5毫升/2毫摩爾II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0當(dāng)量二氨基丙烷(Ia)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌3小時，并在25℃攪拌0.5小時。過濾，洗滌(環(huán)己烷)，并干燥得到0.45克(85％)IIIa。
實例8應(yīng)用實例1的方法，只是用乙腈(3.5毫升/2毫摩爾II-OMe)代替甲苯，且使用了2.0當(dāng)量二氨基丙烷(Ia)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時，在25℃攪拌1小時，和在0℃攪拌0.5小時。過濾，洗滌(乙腈)，并干燥得到0.09克(18％)IIIa。
實例9讓N’-芐氧羰基-O-甲基-異脲(0.42克，2.0毫摩爾)和1，3-氨基丙烷(Ia)(0.37克，5.0毫摩爾)在異丙醇(1毫升)中，在40℃下進(jìn)行反應(yīng)。攪拌7小時后，加入正己烷(3.5毫升)，并將反應(yīng)混合物在25℃攪拌0.5小時，然后過濾。結(jié)晶物用己烷(2×1毫升)洗滌，經(jīng)干燥后得到0.35克(70％)IIIa。
實例10將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(10.0克，0.048摩爾)和1，3-二氨基丙烷(Ia)(17.8克，0.240摩爾)的混合物在20℃攪拌18小時，然后在0℃攪拌0.5小時。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(4×15毫升)洗滌后進(jìn)行真空干燥(35℃，3小時)，得到8.2克(68％)白色結(jié)晶產(chǎn)物IIIa。
實例11將II-OMe(0.42克，2.0毫摩爾)和Ia(0.88克，12毫摩爾)的混合物在40℃攪拌2.5小時，然后在25℃攪拌1小時，接著加入甲苯(3.5毫升)。當(dāng)反應(yīng)混合物已經(jīng)攪拌1小時后，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(2×1毫升)洗滌后進(jìn)行干燥(35℃，15毫米汞柱，16小時)。產(chǎn)量是0.21克(42％)IIIa。
實例12將N-芐氧羰基-O-乙基異脲(II-OEt)(0.16克，0.7毫摩爾)和甲苯(1.3毫升)及1，3-二氨基丙烷(Ia)(0.13克，1.7毫摩爾)的混合物在40℃攪拌8小時，然后在室溫下攪拌48小時。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(2×1毫升)洗滌后進(jìn)行真空干燥(35℃，2小時)，得到0.09克(51％)白色結(jié)晶物IIIa。
N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍的精制實例13將N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa)(1.0克)溶解在MeOH(3毫升)中，并加入甲苯(10毫升)。在真空下把反應(yīng)混合物減少(到約50％)，并冷卻1小時。結(jié)晶物由過濾收集并進(jìn)行真空干燥。IIIa的產(chǎn)量是0.89克(89％)。
實例14在室溫下，在30分鐘時間內(nèi)，向攪拌著的N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa)(4.0克，16.0毫摩爾)，2-丙醇(22毫升)和甲醇(9毫升)的溶液中加入HCl/2-丙醇，5M，(13毫升，64毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入二鹽酸N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(約2毫克)，由此馬上發(fā)生沉淀。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后在5℃攪拌1.5小時。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用2-丙醇/甲醇＝6/1(2×10毫升)洗滌，然后真空干燥(35℃，2小時)，得到4.26克(82％)白色的二鹽酸N-(3-氨丙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIa×2HCl)結(jié)晶物。
N-(4-氨丁基)-N’-芐氧羰基胍(IIIb)的制備實例15將N-芐氧羰基-0-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)，甲苯(3.5毫升)及1，4-二氨基丁烷(Ib)(0.26克，3.0毫摩爾)的混合物在60℃攪拌20小時，在25℃攪拌1.5小時，然后在0℃攪拌2小時。過濾出白色結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(2×1毫升)洗滌，并干燥(真空，30～35℃，2.5小時)。N-(4-氨丁基)-N’-芐氧羰基胍(IIIb)的產(chǎn)量是0.36克(理論產(chǎn)率的68％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.10(OCH2Ph)，3.20(2H，t，CH2N-C)，2.87(2H，t，CH2-NH2)，1.4～1.6(4H，C-CH2CH2-C).Mp110～111℃實例16將N-芐氧羰基-S-甲基-異硫脲(II-SMe)(0.45克，2.0毫摩爾)，甲苯(3.5毫升)和1，4-二氨基丁烷(Ib)(0.26克，3.0毫摩爾)的混合物在40℃攪拌20小時，然后在25℃攪拌12小時。過濾出白色結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯(2×1毫升)洗滌，并干燥(真空，30～35℃，2小時)。N-(4-氨丁基)-N’-芐氧羰基胍(IIIb)的產(chǎn)量是0.24克(理論產(chǎn)率的45％)。
實例17使用實例15的方法，只是用二甲苯代替甲苯，并將反應(yīng)混合物在40℃攪拌26小時，并在25℃攪拌5小時。過濾，洗滌(二甲苯)，并干燥得到0.36克(68％)IIIb。
實例18
使用實例15的方法，只是反應(yīng)在純凈(沒有溶劑)情況下進(jìn)行，并使用了6當(dāng)量的二氨基丁烷(Ib)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時，并在0℃攪拌1小時。過濾，洗滌(4×1毫升甲苯)，并干燥得到0.18克(68％)IIIb。
通式III各種化合物的制備實例19.N-(2-氨乙基)-N’-芐氧羰基胍將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)和1，2-二氨基乙烷(Ic)(0.72克，12毫摩爾)的混合物在40℃攪拌3小時，然后在25℃攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶物。將白色結(jié)晶物用甲苯(4×1毫升)洗滌，并干燥(真空，30～35℃，2小時)。N-(2-氨乙基)-N’-芐氧羰基胍(IIIc)的產(chǎn)量是0.28克(理論產(chǎn)率的60％)。1H NMR(1M DCl/D2O)7.28(5H，Ph)，5.11(2H，s，OCH2Ph)，3.54(2H，t，CH2N-C)，3.13(2H，t，CH2NH2).Mp106～113℃實例20.N-(2-氨乙基)-N’-芐氧羰基胍使用實例19的方法，只是使用了2.5當(dāng)量的二氨基乙烷，并且反應(yīng)在甲苯(3.5毫升/2毫摩爾II-OMe)中進(jìn)行。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌23小時，并在25℃攪拌1小時，然后過濾。經(jīng)洗滌和干燥后得到0.32克(68％)IIIc。
實例21.N-(5-氨戊基)-N’-芐氧羰基胍將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)，甲苯(3.5毫升)和1，5-二氨基戊烷(0.50克，5.0毫摩爾)的混合物在40℃攪拌48小時，反應(yīng)混合物在真空(35℃，0.3毫巴)下濃縮得到粗產(chǎn)物，加入甲苯，然后加入庚烷使其結(jié)晶。N-(5-氨戊基)-N’-芐氧羰基胍(IIId)的產(chǎn)量是0.3克(理論產(chǎn)率的60％)。1H NMR(CDCl3)7.3(5H，Ph)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，3.16(2H，t，CH2N-C)，2.62(2H，t，CH2NH2)，1.3～1.4(6H，m).
實例22.N-(8-氨辛基)-N’-芐氧羰基胍將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)和1，8-二氨基辛烷(Ie)(0.72克，12.0毫摩爾)在甲苯(3.5毫升)中的混合物在40℃攪拌24小時，然后在6℃攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶物。白色結(jié)晶物用甲苯(3×1毫升)洗滌，并干燥(真空，30～35℃，2小時)。N-(8-氨辛基)-N’-芐氧羰基胍(IIIe)的產(chǎn)量是0.32克(理論產(chǎn)率的50％)。1H NMR(CDCl3)7.33(5H，Ph)，5.06(2H，s，OCH2Ph)，3.03(2H，t，CH2-N-C)，2.64(2H，t，CH2-NH2)，1.2～1.4(12H).Mp108～112℃實例23.N-(12-氨十二烷基)-N’-芐氧羰基胍將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)，甲苯(3.5毫升)和1，12-二氨基十二烷(If)(1.02克，5.0毫摩爾)的混合物在40℃攪拌12小時，然后在20℃攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶物，用甲苯(3×1毫升)洗滌，并真空干燥(35℃，1.5小時)，得到0.55克(73％)的N-(12-氨十二烷基)-N’-芐氧羰基胍(IIIf)白色結(jié)晶物。1H NMR(CDCl3)7.36～7.28(5H，Ph)，5.08(2H，s，OCH2Ph)，3.07(2H，t，J＝7.0，H-1)，2.66(2H，t，J＝7.0，H-12)，1.42～1.26(16H，m，CH2).
實例24.N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍將叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)-甲脒(0.38克，1.5毫摩爾)和1，3-二氨基丙烷(0.56克，7.5毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌17小時。過濾收集結(jié)晶物，用甲苯(2×0.7毫升)洗滌，并進(jìn)行真空干燥(35℃，1.5小時)，得到0.15克(47％)的N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍(IIIg)白色結(jié)晶物。1H NMR(CDCl3)3.33(2H，t，J＝5.8，H-1)，2.80(2H，t，J＝6.0，H-3)，1.63(2H，q，J＝6.0，H-2)，1.44(9H，s，在Boc中的CH3).
脒基化試劑的制備實例25.N-芐氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒(II-pyr)在10分鐘時間內(nèi)，將氯甲酸芐酯(4.35克，23.0毫摩爾)加入到攪拌著的氫氧化鈉(2.5克，62毫摩爾)和3，5-二甲基吡唑基-1-甲脒硝酸鹽(5.0克，24.1毫摩爾)在0℃水(60毫升)中的溶液中。移去冷卻浴，并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時。過濾收集結(jié)晶物，用冷水(2×20毫升)洗滌后進(jìn)行真空干燥(35℃，26小時)，得到4.34克(69％)的II-pyr白色結(jié)晶物。NMR(CDCl3)7.4～7.3(5H，Ph)，5.95(1H，s，C＝CH-C)，5.2(2H，s，OCH2Ph)，2.64(3H，s，CH3)，2.21(3H，s，CH3)。
實例26.N-芐氧羰基-O-乙基-異脲(II-OEt)將N-芐氧羰基-O-甲基-異脲(II-OMe)(0.42克，2.0毫摩爾)，乙醇(10毫升)和95％的硫酸(0.33克，5.8毫摩爾)的混合物在40℃攪拌14小時。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)并用0，1.25，2.5，5，10，20，40，80和100％乙酸乙酯/正己烷，通過硅膠柱洗脫，得到0.49克(15％)的II-OEt透明油。1H NMR(CDCl3)7.40-7.30(5H，Ph)，5.15(2H，s，OCH2Ph)，4.32(2H，kv，J＝7.2，OCH2Me)，1.27(3H，tr，J＝7.1，CH3).
實例27.叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒用1分鐘時間，將碳酸二叔丁酯(4.78克，21.9毫摩爾)加入到攪拌著的氫氧化鈉(2.5克，62毫摩爾)和3，5-二甲基吡唑基-1-甲脒硝酸鹽(5.0克，24.1毫摩爾)在5℃水(60毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌4小時，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，蒸發(fā)后用0，1.25，2.5，5，10，20，40，80和100％乙酸乙酯/正己烷，通過硅膠柱洗脫，得到3.31克(62％)的叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒透明油。1H NMR(CDCl3)2.62(3H，s，CH3)，2.19(3H，s，CH3)，1.50(9H，s，CH3)。
目前已知實施本發(fā)明最好的方式是用實例10所述的方法。
本發(fā)明的方法是通用的，并且可以用一步法有效地進(jìn)行，制得具有高純度和有效產(chǎn)率的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1，通式III的受保護(hù)的ω-氨烷基胍、其互變異構(gòu)體或其鹽的生產(chǎn)方法，H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其特征在于使通式I的二胺與通式II的脒基化試劑、其互變異構(gòu)體或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，NH2-CnH2n-NH2(I)ROC(O)-N＝C(L)-NH2(II)其中式子-CnH2n-是直鏈的或支鏈的烷基基團(tuán)，n是一個2～18的整數(shù)；R選自直鏈或支鏈的C1～C12-烷基基團(tuán)，如低級烷基基團(tuán)，和諸如芐基或取代的芐基之類的芳基基團(tuán)；和L是一個離去基團(tuán)，可選自通式R2O、R2S、吡唑基或取代的吡唑基，其中R2是低級烷基基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于-CnH2n-是一個直鏈烷基基團(tuán)，其中n是2～12。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于-CnH2n-是一個直鏈烷基基團(tuán)，其中n是2～5，8或12，而R是叔丁基或芐基。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于n是3，而R是芐基。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說的反應(yīng)是在溶劑存在下或不存在溶劑的條件下進(jìn)行的，較好是不存在溶劑或如果使用溶劑，則較好是一種芳香烴，如烷基苯，而更具體說是甲苯或二甲苯；一種直鏈或支鏈的、環(huán)狀的或無環(huán)的烴，如己烷、庚烷、或環(huán)己烷；一種諸如乙腈之類的烷基腈；一種諸如異丙醇之類的醇；或水。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于采用相對于脒基化試劑為約至少當(dāng)量數(shù)量的二胺反應(yīng)物，較好是1～10摩爾當(dāng)量的二胺反應(yīng)物來進(jìn)行所說的反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于使用相對于脒基化試劑為1.5～6摩爾當(dāng)量數(shù)量，較好是2～4摩爾當(dāng)量數(shù)量的二胺反應(yīng)物。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說的反應(yīng)在約20-80℃，較好是約40～60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于化合物III是通過沉淀方法從反應(yīng)混合物中以結(jié)晶產(chǎn)物的形式分離出來的。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于化合物III是用一種酸，較好是鹽酸進(jìn)行沉淀的。
11.通式III的化合物，其互變異構(gòu)體或其鹽H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其中-CnH2n-是直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，n是一個2～18的整數(shù)；而R選自直鏈或支鏈的C1～C12-烷基基團(tuán)，如低級烷基基團(tuán)和諸如芐基或取代的芐基之類的芳基基團(tuán)，其條件是當(dāng)n＝3時，R不能是芐基，而且當(dāng)n＝4時，R不能是叔丁基或芐基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其特征在于-CnH2n-是一個直鏈烷基基團(tuán)，其中n是2～12。
13.按照權(quán)利要求11的化合物，其特征在于-CnH2n-是一個直鏈烷基基團(tuán)，其中n是2～5，8或12，而R是叔丁基或芐基。
14.N-(3-氨丙基)-N’-叔丁氧羰基胍，N-(2-氨乙基)-N’-芐氧羰基胍，N-(5-氨戊基)-N’-芐氧羰基胍，N-(8-氨辛基)-N’-芐氧羰基胍，和N-(12-氨十二烷基)-N’-芐氧羰基胍。
15.N-芐氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)甲脒和叔丁氧羰基-1-(3，5-二甲基吡唑基)-甲脒。
16.由權(quán)利要求1～9中任何一項定義的方法生產(chǎn)的通式III的化合物，其互變異構(gòu)體或其鹽H2N-CnH2n-NH-C(＝NH)-NH-C(O)-O-R(III)其中-CnH2n-是直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，n是一個2～18的整數(shù)，而R選自直鏈或支鏈的C1～C12-烷基基團(tuán)，如低級烷基基團(tuán)，和諸如芐基或取代的芐基之類的芳基基團(tuán)。
全文摘要
包括選擇性地使二胺的一個氨基與烷氧羰基或芳烷氧羰基保護(hù)的親電子的脒基化試劑進(jìn)行反應(yīng)來生產(chǎn)胍基受保護(hù)的ω-氨烷基胍的方法。本發(fā)明的方法是通用的，并且可以有效地以一步法進(jìn)行，而制得高純度的，有效產(chǎn)率的產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及一些本身是新穎化合物的化合物并涉及一些用于本發(fā)明方法中的新穎化合物。
文檔編號C07C279/24GK1124956SQ9419232
公開日1996年6月19日 申請日期1994年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月3日
發(fā)明者J·E·奈斯特龍姆, H·F·施約波姆 申請人:阿斯特拉公司