專利名稱：合成麝香系列消炎抗癌復(fù)合中成藥及其工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種合成消炎抗癌藥物及其工藝，特別涉及于以合成麝香為主的與中草藥相結(jié)合的消炎抗癌復(fù)合中成藥。
麝香系從鹿科動(dòng)物原麝中提取的藥用部分，據(jù)查早在1906年Waekawn首先獲得合成麝香，1926年Rujienm才確證其結(jié)構(gòu)為2.3-二甲基15-環(huán)酮(合成麝香)，但僅用于化妝品和香料工業(yè)中。直至1982年美國(guó)才授與此合成物的工藝專利權(quán)，其專利號(hào)為USP4301758，但未說(shuō)明其用途，尤其是它的藥用價(jià)值。
在國(guó)內(nèi)研究抗癌藥物的單位和個(gè)人不下數(shù)百處，如吉林王振國(guó)研制的“天仙丸”，河南康林公司的“磁性抗癌藥”，武漢空軍某醫(yī)院的“癌復(fù)康”、“回生丹”、“服止靈”、哈爾濱九藥廠的“復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體”等藥品，但在療效上并不理想。再如有些藥物，環(huán)磷酰胺、爭(zhēng)先霉素、長(zhǎng)壽堿等都有一定毒性，未臻完美。
我國(guó)研制成的合成麝香有萬(wàn)山麝香，葵子麝香，麝香-T，麝香-M，麝香105，麝香草酚和巨環(huán)麝等也多用于化妝品和香料加工工業(yè)，仍未見(jiàn)用于醫(yī)療衛(wèi)生方面。
本發(fā)明的目的在于要突破常規(guī)、勇辟蹊徑，根據(jù)《細(xì)胞病理學(xué)》、《天然生物胚胎更新醫(yī)治學(xué)》，結(jié)合中醫(yī)的“醫(yī)食同源”、“藥食同源”的理論，從眾多復(fù)雜的化學(xué)分子中，篩選能殺傷癌細(xì)胞的化學(xué)分子，同中草藥特異蛋白質(zhì)有機(jī)結(jié)合，通過(guò)聚酶交鏈或磷酸化合而殺滅癌細(xì)胞。因此，本發(fā)明是針對(duì)人類疾病中難治之癥的癌癥，克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而研制成的一種廣譜、無(wú)毒、防癌、抗癌、抗病毒、增強(qiáng)人體免疫功能的復(fù)方中成藥。
本發(fā)明的另一目的是要利用合成麝香的24種衍生物，三種異構(gòu)體，分別用中草藥等配伍組成的治療藥物，它們對(duì)各種炎癥，特別是對(duì)癌癥均有明顯的療效。
本發(fā)明的系列消炎抗癌藥的研制成功，不僅填補(bǔ)了治療因血液病而引發(fā)的艾滋病、血友癥、白塞氏病，骨髓炎、骨結(jié)核、甲、乙型肝炎等二十多種疾病治療藥物的空白，而且原料無(wú)需進(jìn)口，價(jià)格便宜，合成技術(shù)簡(jiǎn)單，設(shè)備不復(fù)雜，工藝流程短，還可創(chuàng)巨額經(jīng)濟(jì)效益和外匯收入。
本發(fā)明的以合成麝香為主體的系列消炎抗癌復(fù)方中成藥與市場(chǎng)上防癌藥物相比，具有療效高等突出優(yōu)點(diǎn)，如本系列藥的有效率為90%，顯效率75%，治愈率20%，無(wú)效率僅為5%。
本發(fā)明的合成麝香的工藝步驟主要有1、鹵化反應(yīng)先將叔丁醇與濃鹽酸大約以體積74∶247之比例倒入一容器中，在常溫下充分搖動(dòng)，使徹底反應(yīng)，約需2小時(shí)以上，才分成二層，其上層為叔丁氯，下層為鹽酸;將上層提出，用凈化水搖動(dòng)洗凈，以兩次為宜，要充分搖洗，用試紙?jiān)囼?yàn)，到PH值為7時(shí)止，但不宜用堿中和。
分離進(jìn)入叔丁氯中的水，將氯化鈣研細(xì)，適量撒入其中，并充分搖動(dòng)多次，約需9-12小時(shí)，見(jiàn)混濁，且底部有結(jié)晶狀物析出為醇鈣，可見(jiàn)一部分叔丁氯與鈣的化合物，然后過(guò)濾，濾出叔丁氯。叔丁氯之收率約占68-70%，將溫度降到零下10-20℃以下，可將叔丁醇結(jié)晶析出，即可將叔丁氯與叔丁醇分離。
2、烷基化反應(yīng)將間二甲苯與叔丁氯(C4H9CL)以吸率多少不同而配比，一般以體積比為595∶14.616，如收率高可將后者增加。將催化劑無(wú)水氯化鋁研細(xì)，以適量加入間二甲苯中，為使反應(yīng)全面，應(yīng)不停搖動(dòng)，大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)可將氯化氫導(dǎo)入水中成鹽酸。上述反應(yīng)約需20小時(shí)，再加低溫反應(yīng)(冒泡低溫60-80℃，因季節(jié)而異)，終止點(diǎn)為冒泡。
上述反應(yīng)生成2.6-二甲基4-叔丁基苯。
3、硝化反應(yīng)將上述生成物放入容器內(nèi)進(jìn)行硝化，硝化溫度從30℃開(kāi)始，進(jìn)入50-60℃，達(dá)2-3小時(shí)后，反應(yīng)方較全面，最后呈棕紅色，抽出一點(diǎn)樣品，滴入水中，立即沉底，也無(wú)漂浮物，方為合格，將產(chǎn)品與余酸分離，用冷的凈化水充分搖動(dòng)水洗，試其PH值為7時(shí)止。
4、提純將粗制品，加 1/3 - 1/4 酒精，放置幾日后，有結(jié)晶物產(chǎn)生，取出后為黃色或淡黃色，再用酒精噴霧沖洗，至成為白色結(jié)晶物為止，即得成品，但此成品仍可能含有一些不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，再以沸點(diǎn)的不同而分離之。
最終所得合成物即為合成麝香，其化學(xué)名稱為2.6-二甲基4-叔丁基硝基苯或4-叔丁基2.6-二甲基硝基苯。
其技術(shù)要求按干燥品計(jì)算，含C12H17NO2不得少于99%。為微黃色針狀結(jié)晶狀粉末，有揮發(fā)油芳香，味微苦。它溶于正乙烷、甲苯，略溶于乙醇，不溶于水，其熔點(diǎn)為80-85℃。
該合成品在涼爽地方存放，密封避光可保存7-8年不變質(zhì)，若在見(jiàn)光有空氣處側(cè)可變?yōu)辄S色或棕紅色，但質(zhì)不變。
其24種衍生物的名稱和分子量分別為(1)2.6-二甲基3.4-二硝基苯胺(C8H9N3O4，289.089);
(2)4-叔丁基2.6-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(3)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯(C12H18N2O2，222.287);
(4)6-叔丁基2.4-二甲基硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(5)6-叔丁基2.4-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(6)4-叔丁基2.4-二甲基3.5-硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(7)5-叔丁基1.3-二甲基苯(C12H18，162.276);
(8)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯酚(C12H17NO3，223.272);
(9)6-叔丁基2.4-二甲基酚(C12H18O，178.275);
(10)4-叔丁基2.6-二甲基3.5-二硝基苯酚(C12H16N2O5，268.270);
(11)6-叔丁基2.4-二甲基5-甲氧基1.3-二硝基苯(C12H10N3O5，247.239);
(12)3.5-二甲基4-甲氧基1.2-二硝基苯(C9H10N2O5，376.103);
(13)6-叔丁基2.4-二甲基3-甲氧基硝基苯(C13H18NO3，236.290);
(14)6-叔丁基2.4-二甲基溴苯(C12H17Br，241.172);
(15)5-叔丁基4.6-二甲基2-甲氧基1.3硝基苯(C13H18N2O5，281.297);
(16)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酰氯(C13H15N2O5CL，349.161);
(17)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸(C13H16N2O6，295.281);
(18)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯晴(C13H15N3O4，297.280);
(19)6-叔丁基2.4-二甲基苯晴(C13H17N，187.285);
(20)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲醚(酮)(C14H18N2O5，293.308);
(21)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸甲脂(C14H18N2O6，472.588);
(22)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(23)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基甲醚(C12H16N2O5，267.270);
(24)4-叔丁基2.6-二甲基1、3、5-三硝基苯(C12H15N3O6，297.268);
本發(fā)明的合成麝香的異構(gòu)體的名稱各分子量分別為(1)6-叔丁基2.4-二甲基1-硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(2)2-叔丁基4.6-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N2O4，218.126);
(3)6-叔丁基2.4-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N3O6，265.132)。
上述24種衍生物和3種構(gòu)體均屬于已有技術(shù)，其合成方法可參見(jiàn)有關(guān)文獻(xiàn)資料，不再重述。
在發(fā)明的合成麝香為區(qū)別于其它合成麝香定名為T(mén)S-814麝香(TS-814MUSK)，其鑒別條件為加10%氫氧化鈉后，不溶解或反應(yīng)。取本品約10mg加稀硫酸4ml，不能溶解，滴加濃硫酸則變?yōu)辄S色;若在約10mg的本品中加入15ml稀鹽酸，置水，加熱15分鐘，冷后過(guò)濾，濾液呈芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)。本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與核磁共振圖譜應(yīng)一致。
對(duì)本品的檢查干燥失重，取本品在105℃干燥至恒溫，其重量減少不得超過(guò)0.50%，取本品1支依法檢查，其燒灼遺留殘碴不得超過(guò)0.10%，本品的含量由氣相色譜儀測(cè)定，其條件為(1)色譜儀上海103色譜儀，氫火焰離子化檢測(cè)器，微機(jī)自動(dòng)記錄。
(2)填充柱長(zhǎng)2M，內(nèi)徑3MM。
(3)固定相SE-30 8%，涂于101硅烷化載體上(60-80目)。
(4)操作條件色譜爐220℃，進(jìn)口樣270℃，流速氮?dú)?0ml/min。
其24處衍生物、3種異構(gòu)體等單體化學(xué)分子檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)，與TS-814麝香相同。
本發(fā)明的TS-814麝香的毒性甚小，經(jīng)衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所檢測(cè)，其LD50僅為1769±293mg/kg，相當(dāng)于阿斯匹林的毒性，因此，以TS-814麝香為主體的和它的24種衍生物，3種異構(gòu)體，分別同中草藥配伍的復(fù)方中成藥可以外敷，內(nèi)服，確是一種無(wú)毒、廣譜、安全、高效、價(jià)廉的抗癌藥物。
根據(jù)“藥物學(xué)”和“藥劑學(xué)”的一般制藥技術(shù)要求，復(fù)方中成藥的制備工藝主要由擇料→研磨→篩選→配藥→攪拌→入囊→包裝→成品等工序。
采用本發(fā)明的TS-814麝香為主體的蜂花粉、蛋白素賦形劑，葡萄糖等矯味劑，或以中草藥為特殊載體的系列化復(fù)方中成藥包括1、安托可金(Anti-oncogene)其組分包含TS-814麝香，蜂花粉(玉米)，蛋白素，葡萄糖等，其制備方法是先將TS-814麝香釋放或研細(xì)，粒度在1800-2000目，然后根據(jù)上述四味藥的順序按其重量比例25-35%∶25-35%∶25-35%∶5-15%混合攪拌，研磨均勻，過(guò)篩裝入膠囊而成。
每粒膠囊中含有上述混合物0.24-0.30g，其中TS-814麝香的含量在0.08-0.10g左右。
上述四味藥配伍的最佳比例為3∶3∶3∶1。
本發(fā)明的以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥安托可金在北京等17省市、自治區(qū)數(shù)以千計(jì)的各類患者臨床試用，其效果有(1)癌癥患者37名，痊愈13人，占35.1%，緩解的17人，占45.9%，延長(zhǎng)生命1-4年的7人，占19%。
(2)寒性濃瘍5人，痊愈100%;
(3)骨髓突癥4人，痊愈100%;
(4)腹膜炎，淋巴結(jié)核，肺氣腫等11人，痊愈100%;
(5)宮頸糜爛患者33人，痊愈100%。
2、復(fù)方利康寧其組分(重量g)為青黛2-6，三七3-10，紅花2-10，甘草3-10，TS-814麝香3-5。
功能主治清熱解毒，活血通絡(luò)，補(bǔ)脾益氣，化瘀止血，適應(yīng)消化系統(tǒng)癌癥。
3、抗癌寶其組分(重量g)為黃芩3-10，知母6-12，黃柏5-10，龍膽草5-10，天花粉5-10，桔梗3-5，昆布3-5，升麻3-5，青翹3-5，三棱3-5，當(dāng)歸3-5，莪術(shù)3-5，白芍3-5，黃連1-3，人參1-3，
黃芪3-5，柴胡1-3，甘草3-5，TS-814麝香3-5。
功能主治清熱解毒，活血化瘀，補(bǔ)4氣養(yǎng)血，攻補(bǔ)兼施，取扶正祛邪之效，適應(yīng)早期腫瘤患者。
3、利肝寧其組分(重量g)為白花舌草15-30，地龍1-2，蜈蚣1-2，公英10-30，蜂房3-5，板蘭根10-15，蛇蛻2-3，半枝蓮15-30，陳皮3-10，TS-814麝香2-5。
功能主治清熱解毒，化滯利尿，通絡(luò)止痛，攻毒殺蟲(chóng)，理氣調(diào)中，適應(yīng)肝癌及肝硬化等癥。
4、安弟康膠囊其組分(重量g)赭石10-30，天門(mén)冬6-15，黨參10-30，山花10-30，旱三七3-10，土蠶3-5，紅花3-10，杏仁3-10，何首烏10-30，甘草2-10，TS-814麝香2-5。
功能主治活血化瘀，補(bǔ)氣養(yǎng)血，消腫止痛，補(bǔ)肝益腎，適應(yīng)血友癥及肝、肺腫瘤。
5、解瘤丹其組分為(重量g)浙貝1-2，公英10-30，牡蠣10-30，川軍2-12，柴胡3-10，天蟲(chóng)3-10，紅花3-10，山甲3-10，皂刺3-10，當(dāng)歸5-15，雙花10-30，天花粉10-15，
升麻3-10，連翹6-15，甘草2-10，TS-814麝香3-5。
功能主治補(bǔ)氣養(yǎng)血，生津健脾，適應(yīng)淋巴結(jié)核及乳腺腫瘤等。
6、利復(fù)生其組分為(重量g)鹿角5-10，蒲公英10-30，昆布10-15，玄參3-10，紅花3-10，青黛2-6，大黃2-12，人參3-10，白術(shù)5-15，黃芪10-15，當(dāng)歸5-15，龍眼肉10-15，酸棗仁10-20，商陸5-10，木香3-10，黃連2-10，天花粉10-15，TS-814麝香3-5。
功能主治益氣養(yǎng)血，補(bǔ)心安神，清熱解毒，活血化瘀。適應(yīng)中晚期腫瘤患者。
7、TS-814乳劑其組分為有TS-814麝香、香油、吐溫80、冰片、安痛定等。
制備工藝為(1)取TS-814麝香5克，加入10克香油，攪拌均勻;
(2)加入上述總量3%的吐溫80，然后加溫至50-60℃。繼續(xù)攪拌;
(3)加入總量一倍的無(wú)菌溫水，即成乳白乳;
(4)根據(jù)用途可放入冰片、安痛定等。
功能主治消炎止痛，解結(jié)化瘀，適應(yīng)腸胃潰瘍，宮頸糜爛，以主暴發(fā)火眼，刀、火、凍傷等癥。
8、“癌敵畏”注射液本品為T(mén)S-814麝香的無(wú)菌鈉鹽粉未，含C12H17O2N不得省于95.0%，約在95.0-98.0%之間，按平均裝量計(jì)算，應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)示量的90.0-115.0%。其工藝過(guò)程為1、氯化反應(yīng)
(TS-814麝香在光照或加熱條件下與氯氣發(fā)生反應(yīng)，即氯原子取代側(cè)鏈上α活潑氫的反應(yīng));
2、水解反應(yīng)
(氯代TS-814麝香水解反應(yīng)，在通常情況下較慢，但將鹵化烷和氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液共熱來(lái)進(jìn)行，則水解反應(yīng)速率會(huì)大大加快)。
3、醇與金屬鈉、鉀反應(yīng)
(醇鈉是個(gè)具有烷氧基的強(qiáng)親核試劑，它在氫氧化鈉和醇的作用下，加入苯、醇和水的三元共沸物不斷蒸出，直至將混合物中的水份除盡，從而制得TS-814麝香鈉鹽粉未)。
4、鈉鹽粉未加滅菌注射用水適量，即成癌敵畏注射液。
權(quán)利要求
1.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它包含TS-814麝香，蜂花粉，蛋白素和葡萄糖，其重量百分比按順序?yàn)?5-35%，25-35%，25-35%，和5-15%。
2.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，青黛2-6克，三七3-10克，紅花2-10克，甘草3-10克。
3.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，天花粉5-10克，桔梗3-5克，昆布3-5克，升麻3-5克，青翹3-5克，當(dāng)歸3-5克，莪術(shù)3-5克，白芍3-5克，黃連1-3克，人參1-3克，黃芪3-5克，柴胡1-3克，甘草3-5克。
4.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，白花舌草15-30克，地龍1-2克，蜈蚣1-2克，公英10-30克，蜂房3-5克，板蘭根10-15克，蛇蛻2-3克，半枝蓮15-30克，陳皮3-10克。
5.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，赭石10-30克，天門(mén)冬6-15克，黨參10-30克，山花10-30克，旱三七3-10克，土蠶3-5克，紅花3-10克，杏仁3-10克，何首烏10-30克，甘草2-10克。
6.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，浙貝1-2克，公英10-30克，牡蠣10-30克，川軍2-12克，柴胡3-10克，天蟲(chóng)3-10克，紅花3-10克，山甲3-10克，皂刺3-10克，當(dāng)歸5-15克，甘草2-10克。
7.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，鹿角5-10克，蒲公英10-30克，昆布10-15克，玄參10-15克，紅花3-10克，青黛2-6克，大黃2-12克，人參3-10克，白術(shù)5-15克，黃芪10-15克，當(dāng)歸5-15克，龍眼肉10-15克，酸棗仁10-20克，商陸5-10克，木香3-10克，黃連2-10克，天花粉10-15克。
8.一種以TS-814麝香為主體的復(fù)方中成藥，其特征在于它含有TS-814麝香5克，香油10克，前述二味總重量3%的吐溫80和前述三味總重量一倍的無(wú)菌溫水，以及適量的冰片和/或安痛定。
9.一種制備TS-814麝香的方法，其工藝步驟為(1)鹵化反應(yīng)先將叔丁醇與濃鹽酸基本上以體積74∶247之比例到入一容器中，在常溫下充分搖動(dòng)，需2小時(shí)左右，使液體分為二層，將上層的叔丁氯提出，用凈化水搖洗，一般為兩次，到PH值為7時(shí)止;分離進(jìn)入叔丁氯中的水可將氯化鈣研細(xì)，適量投放其中，并充分搖動(dòng)，需9-12小時(shí)后見(jiàn)渾濁，且底部有結(jié)晶狀物，再濾出叔丁氯，將溫度降到零下10-20℃以下，將叔丁氯與叔丁醇分離;(2)烷基化反應(yīng)先將適量催化劑水氯化鋁研細(xì)加入間二甲苯中，再將間二甲苯與叔丁氯基本上以體積595∶14.616混合，充分搖動(dòng)，經(jīng)20小時(shí)后，再加低溫反應(yīng)直至冒泡，反應(yīng)生成物為2.6-二甲基4-叔丁基苯;(3)硝化反應(yīng)將上述生成物放入容器內(nèi)進(jìn)行硝化，濕度從30℃開(kāi)始，進(jìn)入50-60℃，達(dá)2-3小時(shí)后，至呈棕紅色抽出試樣，合格后，將產(chǎn)品與余酸分離，用冷凈化水充分搖洗，至其PH值為7時(shí)止;(4)提純將上述粗制品，加入1/3-1/4酒精，放置幾日，待產(chǎn)生結(jié)晶物，取出是為黃色，再用酒精噴霧沖洗，至成為白色結(jié)晶，再以沸點(diǎn)的不同分離其中含有的不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，最終制得合成麝香，即TS-814麝香，其分子量為207，273，分子式為C12H17NO2。
10.一種合成TS-814麝香注射液，其特征在于它含由TS-814麝香經(jīng)氯化反應(yīng)、水解反應(yīng)和醇與金屬鈉、鉀反應(yīng)得到的TS-814麝香鈉鹽粉末和適量來(lái)菌注射用水，它含C12H17O2N的重量為95-98%。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種合成消炎抗癌藥物，特別涉及以TS-814麝香為主體的與中草藥相結(jié)合的復(fù)合中成藥。它可與蜂花粉、蛋白素、葡萄糖等配伍成復(fù)方中成藥。它可用間二甲苯、叔丁氯為原料經(jīng)鹵化、烷基化、硝化等反應(yīng)，最后提純而獲得。它和它的24種衍生物、3種異構(gòu)體分別用中草藥等配伍組成可得無(wú)毒、廣譜、防癌、安全、高效、價(jià)廉的消炎和抗癌的中成藥。
文檔編號(hào)C07C205/11GK1099279SQ9311660
公開(kāi)日1995年3月1日 申請(qǐng)日期1993年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月27日
發(fā)明者湯越林 申請(qǐng)人:遵化市北方藥物開(kāi)發(fā)研究所