專利名稱：生產(chǎn)苯基丙酸衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)2-苯基丙酸衍生物的新方法。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及苯環(huán)上用氨基取代的2-苯基丙酸的生產(chǎn)方法。
具體地說，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)2-(R-氨基苯基)丙酸，例如2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸及其相似化合物的新方法。
關(guān)于這方面，先有技術(shù)，例如美國專利3957850，描述了要烷基化諸如苯基丙酸衍生物所帶的氨基是如何地困難。
這看來是很重要的這是由于這些2-(4-氨基苯基)丙酸的有選擇性的單烷基化起重要作用，因?yàn)樗鼘?dǎo)致相應(yīng)的單烷基化氨基苯基丙酸消炎作用明顯增加，或毒性顯著減少。
與此相反，(NN-二取代的氨基苯基)丙酸衍生物的活性明顯低于單取代的衍生物，因而，構(gòu)成額外負(fù)擔(dān)，將其除去似乎多少有點(diǎn)不安，并使最終合成步驟的產(chǎn)率顯著減少。這就是為什么要找到一種新合成方法的原因，這種新合成方法可較好地阻止二烷基氨基衍生物形成，或用更適當(dāng)方法方便地分離這種化合物。
上述問題可用本發(fā)明方法解決，本方法包括將式Ⅱ
(其中R1是直鏈或支鏈的有1-6碳原子的低級烷基或氫原子)的2-(4-氨基苯基)丙酸衍生物溶于惰性水不溶混的非極性溶劑，在有相變催化劑和堿性試劑的條件下，在非均相中，與烷基化劑反應(yīng)，生成式Ⅰ
(其中R是可用羥基取代的低級烷基、含2-6碳原子的低級鏈烯基、含2-4碳原子的低級炔基或芳基低級烷基)的2-(4-烷基氨基苯基)丙酸。
在優(yōu)選的方法中，取代基R是甲代烯丙基，也可以是其他鏈烯基，例如烯丙基、芳基烷基，例如芐基、取代的烷基，例如β-羥基乙基。
所需要的相變催化劑是可溶于兩類溶劑的銨鹽或鏻鹽。
以商用名字為Aliquat 336出售的氯化甲基三辛基銨以及其它銨鹽或鏻鹽，例如溴化甲基三苯基鏻，氯化三甲基苯基銨優(yōu)選用作催化劑。催化劑的用量是每摩爾加入反應(yīng)中的2-(4-氨基苯基)丙酸或其烷基酯約10克。
2-(4-氨基苯基)丙酸或其烷基酯的濃度是每400毫升有機(jī)的水不溶混溶劑1摩爾。
優(yōu)選的烷基化劑是甲代烯丙基鹵，例如甲代烯丙基氯或甲代烯丙基溴，烷基化劑的濃度是每摩爾2-(4-氨基苯基)丙酸或其烷基酯約1-1.4摩爾。
每摩爾2-(4-氨基苯基)丙酸或其烷基酯最好使用1.1-1.4摩爾甲代烯丙基試劑。
該反應(yīng)產(chǎn)生的2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸保留在有機(jī)相中，因?yàn)閴A性試劑的量約是化學(xué)計(jì)算所需的量，這可用來解釋為什么回收的產(chǎn)物直接是2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸本身，而不是堿金屬鹽。
在這些情況下，沒有任何成鹽作用因而游離酸回收比較容易。
在烷基化反應(yīng)期間，能與這樣形成的鹵化羥基酸或陰離子相結(jié)合的堿性試劑是強(qiáng)堿性的，最好是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，優(yōu)選用量是每摩爾2-(4-氨基苯基)丙酸或其酯為1-1.1摩爾堿。該堿在水中的濃度約為10%。
烷基化反應(yīng)是在低于有機(jī)溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選的溫度是80-85℃。
該反應(yīng)最好在惰性氣氛，例如鼓入氮?dú)猓那闆r下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間至少為2小時(shí)。
反應(yīng)時(shí)間可以更長，但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過4小時(shí)，不會再有任何好處，也不會使產(chǎn)率提高。
反應(yīng)后將上層有機(jī)相排出，并用水洗滌。然后，用約N氫氧化鈉溶液萃取，接著添加1N鹽酸酸化，付產(chǎn)品二烷基化衍生物不溶于其中，可用有機(jī)溶劑萃取除去。
該酸性溶液用活性碳處理，和過濾，并加入適度氫氧化鈉或用弱酸的堿金屬溶液，將酸性溶液調(diào)節(jié)到PH3。
將2-(4-烷基氨基苯基)丙酸結(jié)晶出來，過濾分離。
該殘余物用水洗滌并干燥。
有趣的是，當(dāng)由2-(4-氨基苯基)丙酸的烷基酯開始時(shí)，在同樣條件進(jìn)行的烷基化反應(yīng)往往伴隨發(fā)生酯的皂化，因此，這樣生成的化合物直接是2-(4-烷基氨基苯基)丙酸本身。2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸及其同類物是人們熟知的化合物，業(yè)已公開于B.Dumaitre和cow.chim.Therapeutique 14(1979)第207-214頁中。它們的止痛和消炎性性質(zhì)曾是許多刊物的主題。
迄今為止，2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸的生產(chǎn)一直受到妨礙，因?yàn)樵摵铣煞椒傠x不開某個(gè)步驟利用甲代烯丙基鹵進(jìn)行胺化衍生物的單烷基化過程。
上述步驟在于氨基衍生物或多或少地要與甲代烯丙基試劑反應(yīng)。迄今為止，看來要避免同時(shí)形成單甲代烯丙基氨基衍生物和二甲代烯丙基氨基衍生物是不可能的。更準(zhǔn)確說，業(yè)已說過，采用能避免上述付反應(yīng)的活潑試劑對氨基進(jìn)行限定的保護(hù)是不起作用的，因?yàn)樵谙乱粋€(gè)步驟中很難除去過量試劑或保護(hù)的衍生物。
因此，各種合成方法均不可避免地產(chǎn)生無任何治療意義的付產(chǎn)品和導(dǎo)致排除所需的輔助步驟，因此，結(jié)果使合成的總產(chǎn)率顯著減少。
下面的實(shí)施例對本發(fā)明作了說明，但在任何方面，本發(fā)明不受此限制。
實(shí)施例1在裝有強(qiáng)勁攪拌器、冷卻裝置，溫度計(jì)和氮?dú)膺M(jìn)口的反應(yīng)器中，倒入-165克(1摩爾)2-(4-氨基苯基)丙酸-400毫升甲苯-100克甲代烯丙基氯(1.1摩爾)-10克Aliquat336
-250毫升水-92.5毫升32%氫氧化鈉溶液(1摩爾)。
將整個(gè)混合物在3小時(shí)內(nèi)加熱到85℃。
除去水相。
用1升1N氫氧化鈉溶液洗滌甲苯相兩次。
將堿性溶液滴到1.5升的1N的鹽酸溶液中(PH＝0.8)用甲苯將該酸性溶液萃取三次一加入活性炭-過濾該溶液。然后，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢加入1N氫氧化鈉溶液，略微使其酸化PH＝3。將這樣產(chǎn)生的不溶固體分離和干燥。用水洗滌并完全干燥。
這樣可回收140克、產(chǎn)率為64%的好白色結(jié)晶體，熔點(diǎn)約為107℃。
實(shí)施例2用與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行操作，但由179克2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯開始和用Aliquat336，得到135克2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸。
實(shí)施例3-7采用實(shí)施例1類似的方法由2-(4-氨基苯基)丙酸開始，可得2-(4-甲代烯丙基氨基苯基)丙酸，所用相變催化劑如下實(shí)施例 采用的催化劑 產(chǎn)率3 TEBA 57%
4 溴化甲基三苯基鏻 58%5 氯化苯基三甲基銨 57.5%6 溴化四丁基銨 58.5%7 氯代芐基三丁基銨 62%
權(quán)利要求
1.一種具有通式Ⅰ
(其中R是可以用羥基取代的低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基或芳基低級烷基)的烷基氨基取代的2-苯基丙酸的生產(chǎn)方法，該方法包括將式Ⅱ
(其中R1是含1-6碳原子的烷基或氫)的2-(4-氨基苯基)丙酸衍生物先溶于惰性水不溶混的非極性有機(jī)溶劑中，在有相變催化劑和堿性試劑(在含水介質(zhì)中)的條件下，在非均相中，與烷基化劑反應(yīng)，生成所要求的通式Ⅰ的2-(4-R氨基苯基)丙酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R是甲代烯丙基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中水不溶混有機(jī)溶劑是液態(tài)芳香烴。
4.權(quán)利要求1的方法，其中相變催化劑是可溶于疏水溶劑和水的季銨鹽和季鏻鹽的四價(jià)衍生物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中相變催化劑是三烷基苯基鏻鹽。
6.權(quán)利要求1的方法，其中相變催化劑是溴化甲基三辛基銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一種方法，其中加入反應(yīng)混合物中的相變催化劑量是每摩爾2(4-氨基苯基)丙酸為10克。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一種方法，其中式Ⅱ的2-(4-氨基苯基)丙酸衍生物的濃度是每400毫升水不溶混有機(jī)溶劑約為1摩爾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一種方法，其中烷基化劑濃度是每摩爾2-(4-氨基苯基)丙酸為1-1.4摩爾。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求1-9中任何一種方法，其中甲代烯丙基化劑的濃度是每摩爾2-(4-氨基苯基)丙酸為1.1-1.4摩爾。
11.用權(quán)利要求1-10方法制得的權(quán)利要求1的通式Ⅰ的2-(4-烷基氨基苯基)丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，更準(zhǔn)確地說，涉及苯基丙酸衍生物的合成法。具體說，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)具有式I
文檔編號C07C229/42GK1058206SQ9010680
公開日1992年1月29日 申請日期1990年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月16日
發(fā)明者克羅德·佩林 申請人:布沙拉有限公司