艾菲康唑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明揭示了一種艾菲康唑(Efinaconazole，I)的制備方法，其制備步驟包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)與硝基乙烷在催化劑銅色樹(shù)堿及助催化劑苯甲酸的作用下，發(fā)生不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中間體(III)經(jīng)硝基還原反應(yīng)生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中間體(IV)與1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得艾菲康唑(I)。該制備方法原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】艾菲康唑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 治療腳趾灰指甲藥物艾菲康唑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Efinaconazole是由日本科研制藥公司（KakenPharmaceuticals)原研、加拿大威 朗國(guó)際制藥公司（ValeantPharmaceuticalsInternational)開(kāi)發(fā)的一種小分子三唑類(lèi)抗 真菌藥。該藥分別于2013年10月和2014年6月獲準(zhǔn)在加拿大和美國(guó)上市，用于腳趾灰指 甲的治療，該藥是首個(gè)上市的外用三唑類(lèi)抗真菌藥物。因該化合物還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯 名，故本 申請(qǐng)人:在此將其音譯為"艾菲康唑"。
[0003] 艾菲康唑（Efinaconazole)的化學(xué)名為：（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-亞甲 基哌啶-1-基）-MlH-I，2,4-三唑-1-基）丁烷-2-醇（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種艾菲康唑（I)的制備方法，
其制備步驟包括：1-(2,4-二氟苯基）-2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙酮（II)與硝 基乙烷在催化劑銅色樹(shù)堿及助催化劑苯甲酸的作用下，發(fā)生不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)，生成（2R， 3R) -3-硝基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中間體（III)，（2R， 3R) -3-硝基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中間體（III)經(jīng)硝 基還原反應(yīng)生成（2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁 醇中間體（IV)，（2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁 醇中間體（IV)與1，5_二鹵素-3-亞甲基戊烷（V)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得艾菲康唑（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)的 原料1-(2,4_二氟苯基）-2-(lH-l，2,4-三唑-1-基）乙酮（II)、硝基乙烷、催化劑銅色樹(shù) 堿及助催化劑苯甲酸的投料摩爾比為：1 : 2?5 : 0.05?0.15 : 0.05?0.15。
3. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)的 溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)的 溫度-55?55 °C。
5. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述硝基還原反應(yīng)的還 原劑為水合肼、鐵粉、鋅粉或保險(xiǎn)粉。
6. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的原料1， 5_二鹵素-3-亞甲基戊烷（V)中的鹵素為氟、氯、溴或碘。
7. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的原料 (2R，3R) -3-氨基-2- (2,4-二氟苯基）-I- (1H-1，2,4-三唑-1-基）-2- 丁醇中間體（IV)與 1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷（V)的投料摩爾比為1 : 0.5-2。
8. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的縛酸劑 為三乙胺、卩比陡、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
9. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙 烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯。
10. 如權(quán)利要求1所述艾菲康唑（I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的溫度 0 ?100。。。
【文檔編號(hào)】C07D401/06GK104327047SQ201410553165
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司