一種簡(jiǎn)便的2-((4r, 6s)-6-甲?；?2,2-二取代基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種簡(jiǎn)便的2-((4R,6S)-6-甲?；?2,2-二取代基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的制備方法。2-((4R,6S)-6-甲?；?2,2-二取代基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯具有通式Ⅰ的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明方法利用丁二烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯為原料，在路易斯酸催化下成環(huán)、取代苯甲醛成環(huán)保護(hù)，再水解后與相應(yīng)的醛(酮)或其縮二甲醇、縮二乙醇成環(huán)反應(yīng)制備具有通式Ⅵ的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯、然后經(jīng)乙烯基臭氧化三步反應(yīng)制備Ⅰ。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)流程短，利用六元環(huán)椅式結(jié)構(gòu)的平伏鍵穩(wěn)定形式構(gòu)建手性中心，不使用易燃易爆的不對(duì)稱(chēng)還原劑，簡(jiǎn)便且環(huán)保，適于他汀類(lèi)手性側(cè)鏈的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種簡(jiǎn)便的2- ((4R, 6S) -6-甲?；?2, 2-二取代 基-1, 3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備他汀類(lèi)降血脂藥的C6側(cè)鏈醛的有機(jī)合成方法，具體涉及一 種2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣、阿托伐他汀鈣、氟伐他汀和匹伐他汀等他汀類(lèi)藥物是治療心血管 病的一類(lèi)主要藥品，其結(jié)構(gòu)均含有相應(yīng)母核和手性側(cè)鏈，而C6側(cè)鏈醛是構(gòu)筑該手性側(cè)鏈的 主要中間體。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種簡(jiǎn)便的2- ((4R，6S) -6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯 的制備方法，包括步驟如下： (1) 2- ((4R，6S) -6-乙烯基-2-取代苯基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯（V )的合成 在壓力釜中，由1，3- 丁二烯（II )與式III化合物3, 3-二烷氧基丙酸酯或式IV化合物 3-烷氧基丙烯酸酯在路易斯酸性催化劑作用下，于溶劑A中、IO-KKTC溫度下反應(yīng)；反應(yīng)物 移至常壓容器，回收溶劑A后，在質(zhì)子酸催化下，于甲苯或石油醚-水混合溶劑中水解反應(yīng)； 所得有機(jī)層為（3R，5S)-3, 5-二羥基-6-庚烯酸酯溶液，再在質(zhì)子酸催化劑作用下和取代苯 甲醛成環(huán)保護(hù)，重結(jié)晶純化，制得式V化合物；
(2) 2- ((4R，6S) -6-乙烯基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯（VI)的合成 步驟⑴制得的式V化合物2_ ((4R, 6S) _6_乙稀基_2_取代苯基_1，3_二氧六 環(huán)-4-基）乙酸酯，在甲苯或石油醚-水混合溶劑中水解反應(yīng)，用亞硫酸鈉水溶液洗滌除去 游離的取代苯甲醛，有機(jī)層在催化劑作用下與相應(yīng)醛（酮）或其縮二甲醇或其縮二乙醇成 環(huán)反應(yīng)，制得式VI化合物；
(3) 2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯（I )的合 成 將步驟（2)制得的2_ ((4R, 6S) _6_乙稀基_2, 2_二取代基_1，3_二氧六環(huán)_4_基）乙 酸酯（VI)于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行臭氧化反應(yīng)，得式I化合物2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二 取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯：
以上結(jié)構(gòu)式I、II、III、IV、V中，R1為甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R2為甲基、 乙基或叔丁基，各自獨(dú)立地選自氧原子、甲基、乙基、碳四燒基或碳四以下燒基；R為Cl 或NO2,間位或?qū)ξ弧?br> 2. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述的3, 3-二烷氧基丙酸酯為3, 3-二乙氧基 丙酸乙酯，3, 3-二甲氧基丙酸甲酯或3, 3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸酯 為3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯 酸叔丁酯。
3. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)中所用的路易斯酸催化劑選自三氟化硼、三氟化 硼乙醚溶液、三氯化鉍、無(wú)水氯化鋅、三氯化鋁、無(wú)水三氯化鐵，其中優(yōu)選三氟化硼乙醚溶液 和無(wú)水氯化鋅；優(yōu)選的，所述路易斯酸催化劑：式III或式IV化合物：1，3- 丁二烯的物質(zhì)的量 比為（〇· 05-0. 5) : (2. 0-2. 5) :1。
4. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述的溶劑A選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 甲氧基環(huán)戊烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或甲苯。
5. 如權(quán)利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)壓力釜反應(yīng)的溫度為20-90°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 40-75°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)和步驟（2)中所述的水解用溶劑為甲苯、環(huán)己烷、 正己烷、沸程60-90°C的石油醚中的一種或其混合。
7. 如權(quán)利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)和步驟（2)中所述的質(zhì)子酸催化劑為98%硫酸、苯 磺酸或?qū)谆交撬帷?br> 8. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（1)和步驟（2)的水解反應(yīng)溫度為10_80°C，水解反應(yīng) 時(shí)間0. 5-8小時(shí)；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述的2- ((4R，6S) -6-甲?；?2, 2-二取代基-1，3-二氧六環(huán)-4-基） 乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（3)中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿之一與C1-C4 醇的組合；所述C1-C4醇選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
10. 如權(quán)利要求1所述的2-((4R，6S)-6-甲?；?2,2-二取代基-1，3-二氧六 環(huán)-4-基）乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟（3)的臭氧化反應(yīng)溫度為-75?-80°C;優(yōu) 選的，臭氧濃度為1% -5%質(zhì)量比；臭氧化反應(yīng)時(shí)間0. 5-8小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D319/06GK104230879SQ201410402998
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月15日
【發(fā)明者】戚聿新, 李新發(fā), 呂強(qiáng)三, 鞠立柱 申請(qǐng)人:新發(fā)藥業(yè)有限公司