2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學(xué)合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學(xué)合成方法。該產(chǎn)物是動(dòng)物專用體外抗寄生蟲藥地昔尼爾在體內(nèi)代謝物。本發(fā)明的特征是，以雙氰胺鈉和丙二腈為原料，經(jīng)過親核加成反應(yīng)得到1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯鈉鹽，在酸性條件下經(jīng)環(huán)化后得到2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶，最后氨解反應(yīng)得到2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶。本發(fā)明具有合成工藝路線設(shè)計(jì)合理、操作簡單和產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】2, 4, 6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學(xué)合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學(xué)合成方法。該產(chǎn)物是地昔尼爾體內(nèi)代謝物。

【背景技術(shù)】
[0002]地昔尼爾(Dicyclanil),又名丙蟲唳，商品名為Clik,為瑞士 Ciba-Geigy公司(現(xiàn)為諾華公司)開發(fā)。地昔尼爾是一種新穎氰基嗜吮類殺蟲劑，是通過修飾滅蠅胺的結(jié)構(gòu)開發(fā)而成，通過干擾寄生蟲表皮形成而致效的新型昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。對雙翅目昆蟲和蚤有高度殺滅作用，可阻止各種蠅、螨及蚤的幼蟲發(fā)育成蛹蟲或成蟲。其體外殺蟲活性是同類藥物環(huán)丙氨嗪和雙氟苯隆的10倍以上。且該藥具有單次給藥，藥效持久，不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，在臨床上使用廣泛。由于不合理使用和違法將地昔尼爾作為飼料添加劑使用而導(dǎo)致的毒副作用也備受關(guān)注。如有文獻(xiàn)報(bào)道給藥的動(dòng)物，體重、食物消耗量減少，附睪重量增加，不同程度的呼吸困難，肝重增加，心血管系統(tǒng)有心率增加等現(xiàn)象。歐洲藥物評(píng)審組織(EMEA)和聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)的食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)(JECFA)規(guī)定了地昔尼爾在綿羊肝、腎、肌肉、脂肪組織中的最大殘留限量分別為400、400、200、50yg/kg，并將地昔尼爾及其代謝物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶作為其殘留標(biāo)示物用于檢測該藥物在靶組織中的殘留。目前國內(nèi)外尚未有公司出售2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶標(biāo)準(zhǔn)品，給地昔尼爾的藥代動(dòng)力學(xué)研究及該藥物在食品動(dòng)物中的殘留監(jiān)控帶來不便。
[0003]專利文獻(xiàn)WO 95/03282(
【公開日】期1995年2月2日)公開了一種關(guān)于取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶合成方法。選用(N-氰亞氨基)碳酸二甲酯為原料，經(jīng)過親核加成，氨解，環(huán)化反應(yīng)，親核取代等生成2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶，反應(yīng)方程式如下。此反應(yīng)中路線步驟多，原料(N-氰亞氨基)碳酸二甲酯價(jià)格昂貴，不易獲得，沒有給出具體的2，4，6-三氨基-5-氰基嘧唳的合成方法(CIBA-GEIGY.Process for the preparat1nof substituted 4, 6-dlaminno-5-cyanopyrimidines.WO 95/03282)。
[0004]2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶的合成方法的反應(yīng)式如下:

【權(quán)利要求】
1.一種2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學(xué)合成方法，其特征在于下列步驟: (1)在反應(yīng)器中依次加入雙氰胺鈉，非質(zhì)子極性溶劑二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈，以及丙二腈，總投料量與溶劑的質(zhì)量比為1:2~8 ;在反應(yīng)溫度為80°C~160°C下攪拌溶解，反應(yīng)時(shí)間為I~5h，反應(yīng)完畢后冷卻，直至有淡黃色固體生成，過濾得產(chǎn)物1-氨基_1_氰氨基_2，2- 二氰基乙烯鈉鹽； (2)將步驟(1)所得產(chǎn)物溶于乙醇，異丙醇或正丁醇中，加入濃鹽酸或者直接通入氯化氫氣體，在反應(yīng)溫度為-15~25°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為12~24h反應(yīng)完畢后直到有淡黃色固體生成，過濾，得產(chǎn)物2-氯-4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶； (3)在密閉的高壓滅菌鍋或高壓反應(yīng)釜中將步驟(2)所得產(chǎn)物溶于飽和的氨氣甲醇溶液或氨水溶液中進(jìn)行氨解反應(yīng)，步驟2所得產(chǎn)物與氨的摩爾比為1:5~30 ;關(guān)閉容器，反應(yīng)溫度為60-120°C，反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)，除去溶劑，得產(chǎn)物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中的反應(yīng)溫度為100~140°C，反應(yīng)時(shí)間為2~4h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中的反應(yīng)溫度為-5~20°C，反應(yīng)時(shí)間為16~20h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)所述氨解反應(yīng)中步驟2所得產(chǎn)物與氨的 摩爾比為1:10~20 ;反應(yīng)時(shí)間為16~20h ;反應(yīng)溫度為80~100°C。
【文檔編號(hào)】C07D239/50GK104130197SQ201410368086
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】袁宗輝, 趙雅, 潘源虎, 王玉蓮, 黃玲利, 周波, 陶燕飛, 陳冬梅, 謝書宇, 王旭, 劉振利, 謝長清 申請人:華中農(nóng)業(yè)大學(xué)