一種2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的合成方法，包括以下步驟：(1)將4,4’-二鹵-二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為4,4’-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯；(2)將4,4’-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯轉(zhuǎn)化為2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯；(3)經(jīng)過(guò)萃取得到2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯，使用混合溶劑加熱溶解，冷卻后獲得2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯純品。本發(fā)明的目的是提供無(wú)需隨后進(jìn)行純化步驟即可以直接高收率地獲得高純度的2-[(4,4’-二鹵-二苯基甲基)巰基]乙酸酯的方法。尋求簡(jiǎn)單、易于操作，收率高、質(zhì)量好的工藝。
【專利說(shuō)明】-種2-[(4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是一種2-[(4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基] 乙酸酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯是2-[(二苯基甲基）巰基]乙酸 酯的含鹵衍生物。
[0003] 2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯是用于合成4, 4'-二鹵-莫達(dá)非尼 的中間體，2-[(4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯與2-[(二苯基甲基）巰基]乙酸 酯類似，合成方法也有類似，根據(jù)以往2-[(二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)工 藝改造，可以合成該產(chǎn)物。
[0004] 在中國(guó)專利CN1735591A(S.羅斯D.克雷恩）中描述了 2-[(二苯基甲基）巰基] 乙酸甲酯的結(jié)構(gòu)，公開(kāi)了一種大規(guī)模合成2-[(二苯基甲基）巰基]乙酸甲酯的路線，其結(jié) 果具有較高的收率。
[0005] 在美國(guó)專利US4177290A中報(bào)道，二苯甲醇與硫脲縮合、氯乙酸取代、合成2-[(二 苯基甲基）疏基]乙酸。
[0006] 在中國(guó)專利CN1871211A(悉尼?梁）中，使用鹵代乙酸酯與硫脲和二苯甲醇的反 應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，制備二苯甲基硫代乙酸酯。
[0007] 在中國(guó)專利CN1986527A中報(bào)道，二苯甲醇為原料，與溴素反應(yīng)得到中間體二苯溴 甲燒，再與巰基乙酸縮合，反應(yīng)得到中間體二苯甲巰基乙酸。
[0008] 在文獻(xiàn)（《中國(guó)藥物化學(xué)雜質(zhì)》，1999, 9(2) : 132)所述，采用如下方法使用二苯氯 甲烷與巰基乙酸乙酯反應(yīng)，產(chǎn)物進(jìn)行層析分離得到2-[(二苯基甲基）巰基]乙酸乙酯。
[0009] 本發(fā)明在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，其目的是提供無(wú)需隨后進(jìn) 行純化步驟即可以直接高收率地獲得高純度的2_[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸 酯的方法。尋求簡(jiǎn)單、易于操作，收率高、質(zhì)量好的工藝。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供高收率地獲得高純度的2-[(4, 4' -二鹵-二苯基甲基）巰 基]乙酸酯的方法。尋求工藝簡(jiǎn)單、易于操作，收率高、質(zhì)量好的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基 甲基）巰基]乙酸酯的合成方法。
[0011] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種2-[ (4, 4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的 合成方法，包括以下步驟：
[0012] (1)將4, 4' -二鹵-二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為4, 4' -二鹵-二苯基甲醇羧酸酯；
[0013] (2)將4, 4'-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯轉(zhuǎn)化為2_[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰 基]乙酸酯；
[0014] (3)經(jīng)過(guò)萃取得到2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯，使用混合溶劑 加熱溶解，冷卻后獲得2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯純品。
[0015] 步驟（1)中所述4, 4' -二鹵-二苯基甲醇羧酸酯的合成方法具體為：將酸酐稀釋 于非質(zhì)子溶劑中，將得到的溶液冷卻后，在一定的溫度下攪拌并滴加無(wú)機(jī)酸，在合適的反應(yīng) 溫度下加入4, 4' -二鹵-二苯基甲醇進(jìn)行反應(yīng)。
[0016] 步驟（2)中所述2-[(4, 4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的具體合成方法 為：向步驟（1)所述反應(yīng)液中滴加巰基乙酸酯，然后在適宜的反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
[0017] 步驟（1)中，可用酸酐為乙酸酐或丙酸酐或丁酸酐。
[0018] 步驟（1)中，可用非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳。
[0019] 步驟（1)中，可用無(wú)機(jī)酸為硫酸或鹽酸或丁酸或磷酸。
[0020] 步驟⑴所述反應(yīng)溫度為_(kāi)5?20°C。
[0021] 步驟（2)所述，巰基乙酸酯為巰基乙酸甲酯或巰基乙酸乙酯或巰基乙酸丙酯或巰 基乙酸異丙醋。
[0022] 步驟⑵的反應(yīng)溫度為10?30°C。
[0023] 步驟⑶所述混合溶劑為甲醇和乙酸乙酯混合溶劑，其比例為甲醇：乙酸乙酯= 1:1 ?10。
[0024] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0025] 1、在傳統(tǒng)藥物合成工藝的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品，采用新的原料和結(jié)晶方法，工藝過(guò) 程易于操作，條件溫和，能耗低。
[0026] 2、反應(yīng)收率好，總收率最高可達(dá)80%，純度可達(dá)98. 5%以上。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖1為2_[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的結(jié)構(gòu)式，其中X為鹵素原 子，包括 F、Cl、Br，R 為烴基，包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH 2CH3、-CH(CH3CH3)2。

【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下實(shí)施案例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 實(shí)施例1 :
[0030] 在20°C下將10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀釋在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 卻至0±2°C，之后緩慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。攪拌約lOmin后，在0±2°C下，分批加 入22.02g(0. lmol)4,4' -二氟-二苯甲醇，保持反應(yīng)介質(zhì)在此溫度下2小時(shí)。
[0031] 在0±2°c下引入10.83g(0. 102mol)巰基乙酸甲酯。然后把反應(yīng)混合物加熱到 20 ± 2 °C，并在此溫度下保持2h。
[0032] 向上述反應(yīng)液中加入50ml水，分液，所得有機(jī)相加50ml水洗一次，濃縮有機(jī)相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶劑10ml熱溶解所得固體，冰浴冷卻后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巰基]乙酸甲酯精品。收率80 %，純度98.5 % (HPLC)。
[0033] 實(shí)施例2 :
[0034] 在20°C下將10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀釋在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 卻至0±2°C，之后緩慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。攪拌約lOmin后，在0±2°C下，分批加 入25. 31g(0. lmol)4,4' -二氯-二苯甲醇，保持反應(yīng)介質(zhì)在此溫度下2小時(shí)。
[0035] 在0±2°C下引入12. 26g(0. 102mol)巰基乙酸乙酯。然后把反應(yīng)混合物加熱到 20 ± 2 °C，并在此溫度下保持2h。
[0036] 向上述反應(yīng)液中加入50ml水，分液，所得有機(jī)相加50ml水洗一次，濃縮有機(jī)相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶劑10ml熱溶解所得固體，冰浴冷卻后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巰基]乙酸乙酯精品。收率79. 8%，純度98.0% (HPLC)。
[0037] 實(shí)施例3 :
[0038] 在20°C下將10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀釋在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 卻至0±2°C，之后緩慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。攪拌約lOmin后，在0±2°C下，分批加 入25. 31g(0. lmol)4,4' -二氯-二苯甲醇，保持反應(yīng)介質(zhì)在此溫度下2小時(shí)。
[0039] 在0±2°C下引入12. 26g(0. 102mol)巰基乙酸乙酯。然后把反應(yīng)混合物加熱到 20 ± 2 °C，并在此溫度下保持2h。
[0040] 向上述反應(yīng)液中加入50ml水，分液，所得有機(jī)相加50ml水洗一次，濃縮有機(jī)相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶劑10ml熱溶解所得固體，冰浴冷卻后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巰基]乙酸乙酯精品。收率79. 8%，純度98.0% (HPLC)。
【權(quán)利要求】
1. 一種2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法，其特征在于： 包括以下步驟： (1) 將4, 4' -二鹵-二苯基甲醇轉(zhuǎn)化為4, 4' -二鹵-二苯基甲醇羧酸酯； (2) 將4, 4'-二鹵-二苯基甲醇羧酸酯轉(zhuǎn)化為2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基] 乙酸酯； (3) 經(jīng)過(guò)萃取得到2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯，使用混合溶劑加熱 溶解，冷卻后獲得2-[(4,4' -二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步驟（1)中4, 4' -二鹵-二苯基甲醇羧酸酯的合成方法具體為：將酸酐稀釋 于非質(zhì)子溶劑中，將得到的溶液冷卻后，控制加料溫度下攪拌并滴加無(wú)機(jī)酸，控制反應(yīng)溫度 下加入4, 4' -二鹵-二苯基甲醇進(jìn)行反應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述酸酐為乙酸酐或丙酸酐或丁酸酐。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述無(wú)機(jī)酸為硫酸或鹽酸或丁酸或磷酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述加料溫度為-5?20°C，所述反應(yīng)溫度為-5?20°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中的2-[(4,4'_二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的具體合成方法 為：向步驟（1)所述反應(yīng)液中滴加巰基乙酸酯，然后控制反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述巰基乙酸酯為巰基乙酸甲酯或巰基乙酸乙酯或巰基乙酸丙酯或巰基乙酸 異丙酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述反應(yīng)溫度為10?30°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4, 4'-二鹵-二苯基甲基）巰基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步驟（3)中的混合溶劑為甲醇和乙酸乙酯混合溶劑，其比例為甲醇：乙酸乙酯 =1:1 ?10〇
【文檔編號(hào)】C07C319/14GK104059004SQ201410294971
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月25日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 申造 申請(qǐng)人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司