一種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法，它以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代-?；?氫解脫氯-環(huán)合-水解五步就能合成最終得產(chǎn)品3-甲基黃酮-8-羧酸。用價格低廉的氯取代價格昂貴、毒性大的溴，既降低了成本又降低了反應(yīng)危險性，減少了三廢污染，反應(yīng)收率達(dá)到98.5％。采用先脫鹵后閉環(huán)的步序，摒棄了現(xiàn)有技術(shù)中先閉環(huán)后脫鹵工藝，減少了雜質(zhì)的生成，生成物的純度達(dá)到99.99％以上，反應(yīng)總收率達(dá)到60％以上，降低了成本30％～35％。它是一種產(chǎn)品收率高、純度高，工藝過程短，生產(chǎn)危險性小，生產(chǎn)成本低，適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模的制備3-甲基黃酮-8-羧酸的方法。
【專利說明】—種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]3-甲基黃酮-8-羧酸是用于制備平滑肌松弛類藥“鹽酸黃酮哌酯”的關(guān)鍵中間體。
[0003]3-甲基黃酮-8-羧酸的合成研究在近十幾年內(nèi)得了不斷的改進(jìn)和提高，目前的主要生產(chǎn)方法有如下三種:
[0004]第一種合成路線是以水楊酸為原料,在US2921070中已詳實公開，以水楊酸為原料，首先與丙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，然后在催化劑催化下發(fā)生重排，最后在苯甲酸鈉催化下與苯甲酸酐閉環(huán)生成3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0005]即水楊酸經(jīng)酯化一重排一閉環(huán)三步反應(yīng)得到3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0006]本合成路線存在的缺點是:在催化劑三氯化鋁催化下發(fā)生傅克反應(yīng)重排，其轉(zhuǎn)化率在50%以下，且同分異構(gòu)體的含量高，分離困難，因此，最終產(chǎn)物3-甲基黃酮-8-羧酸的收率低，在15%左右，粗品純度差，在40%以下。
[0007]第二種合成路線是以苯酚為原料，在Jp7953/1996中已有詳實報導(dǎo)。
[0008]它是以苯酚為原料，與丙酸酐反應(yīng)后，生成的產(chǎn)物在催化劑三氯化鋁的催化下發(fā)生重排，生成物(鄰羥基苯丙酮)再與丙烯氯反應(yīng)后進(jìn)行二次重排，在催化劑苯甲酸鈉催化下環(huán)合，再經(jīng)氧化生成3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0009]即苯酚經(jīng)丙?；?重排-烯丙化-重排-環(huán)合-氧化六步反應(yīng)得到3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0010]該方法的缺點是反應(yīng)步驟長，經(jīng)過了兩次重排反應(yīng)，所以最終產(chǎn)物的收率低在30%以下，粗品純度差，在50%以下。
[0011]第三種合成路線是以水楊酸甲酯為原料，在EP107804中有詳實報導(dǎo)。
[0012]以水楊酸甲酯為原料，與溴發(fā)生取代反應(yīng)，生成物(5-溴水楊酸甲酯)在催化劑三氯化鋁的催化作用下與丙酰氯反應(yīng)后重排，再在催化劑苯甲酸鈉的催化下與苯酰氯反應(yīng)環(huán)合，經(jīng)催化氫解脫溴反應(yīng)，水解得到3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0013]即水楊酸甲酯經(jīng)溴代-丙?；?重排-閉環(huán)-氫解脫溴-水解，經(jīng)六步反應(yīng)得到3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0014]這種合成路線雖然避免了第一種合成路線和第二種合成路線的缺點，但是制備步驟長，反應(yīng)時間在24小時~30小時，反應(yīng)溫度在180°C以上，收率在35%左右。反應(yīng)條件苛刻，原料溴的價格昂貴，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0015]本發(fā)明的目的是提供一種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法，它是對現(xiàn)有技術(shù)中第三種方法的改進(jìn)，它以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代-?；?氫解脫氯-環(huán)合-水解五步就能合成最終得產(chǎn)品3-甲 基黃酮-8-羧酸。[0016]它是一種產(chǎn)品收率高、純度高，工藝過程短，生產(chǎn)危險性小，生產(chǎn)成本低，適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模的制備3-甲基黃酮-8-羧酸的方法。
[0017]一種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法，以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代生成5-氯水楊酸甲酯，然后進(jìn)行?；频?-丙酰基-5-氯水楊酸甲酯，經(jīng)催化氫解脫鹵后得到3-丙酰基水楊酸甲酯，環(huán)合后得到3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，再水解制得3-甲基黃酮-8-羧酸，具體制備方法包括如下步驟:
[0018]步驟一，氯代反應(yīng):在反應(yīng)容器中投入水楊酸甲酯，連接通氯裝置和氯化氫吸收裝置，在室溫下進(jìn)行通氯，通氯結(jié)束，用水洗除其中的鹽酸，然后加入有機溶劑1，在攪拌狀態(tài)下冷卻至-5°c~5°C，抽濾，濾餅用-5°c~5°C以下的有機溶劑I漂洗，所得潮品經(jīng)蒸餾出去有機溶劑I后得5-氯水楊酸甲酯干質(zhì)粗品，收率98.5% ;
[0019]步驟二，?；磻?yīng):在室溫下將5-氯水楊酸甲酯、丙酰氯加入到有機溶劑2中攪拌冷卻，在10°C~15°C時加入路易士酸，升溫至40°C~50°C，反應(yīng)8小時，將物料倒入冰水中，分出有機層，水洗至中性，蒸除有機溶劑2，加入有機溶劑I，冷卻至25°C~30°C，甩濾得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯，鼓風(fēng)干燥得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯；
[0020]步驟三，催化氫解脫氯:在室溫下將3-丙酰基-5-氯水楊酸甲酯、催化劑、有機溶劑2混配好抽入高壓釜中，在50°C~60°C條件下通入氫氣直至反應(yīng)結(jié)束，出料，蒸除有機溶劑 2得3-丙酰基水楊酸甲酯；
[0021]步驟四，環(huán)合反應(yīng): 在反應(yīng)釜中，依次抽入3-丙?；畻钏峒柞?、苯甲酰氯，攪拌升溫于80°C~90°C，加入苯甲酸鈉，在100°C~110°C條件反應(yīng)4小時，將物料抽入純堿水溶液中，攪拌I小時，甩濾，用60V~70°C熱水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯；
[0022]步驟五，水解反應(yīng):在反應(yīng)釜中，加入有機溶劑1，攪拌室溫下緩緩加入氫氧化鉀，溶解后再加入3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，升溫回流8小時后，冷卻，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH至I~2，冷卻至10°C~15°C，甩濾，用水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸；
[0023]所述有機溶劑I為乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)中的任一種；
[0024]所述有機溶劑2為氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、I，2-二氯乙烷、I，4-二氯丁烷中的任一種；
[0025]所述路易士酸為三氯化鋁或二氯化鋅。
[0026]本發(fā)明解決技術(shù)問題的效果
[0027]根據(jù)本3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法具有以下有益效果:
[0028]①不使用常規(guī)的溴進(jìn)行環(huán)上鹵代定位，本發(fā)明使用氯進(jìn)行環(huán)上鹵代定位，用價格低廉的氯取代價格昂貴、毒性大的溴，既降低了成本又降低了反應(yīng)危險性，減少了三廢污染，反應(yīng)收率達(dá)到98.5%。
[0029]②本發(fā)明采用先脫鹵后閉環(huán)的步序，摒棄了現(xiàn)有技術(shù)中先閉環(huán)后脫鹵工藝，減少了雜質(zhì)的生成，生成物的純度達(dá)到99.99%以上，反應(yīng)總收率達(dá)到60%以上，降低了成本30%~35%。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0030]圖1為本發(fā)明的合成工藝流圖，以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代-?；?氫解脫氯-環(huán)合-水解五步反應(yīng)合成最終產(chǎn)品3-甲基黃酮-8-羧酸。
【具體實施方式】:
[0031]下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述
[0032]本發(fā)明以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)生成5-氯水楊酸甲酯，然后進(jìn)行?；磻?yīng)制得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯，進(jìn)行催化氫解脫鹵后得到3-丙?；畻钏峒柞ィ?jīng)環(huán)合反應(yīng)后得到3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，再水解反應(yīng)制得3-甲基黃酮-8-羧酸。
[0033]具體制備步驟詳見實施例。
[0034]實施例1:
[0035]第一步，氯代反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中投入750g水楊酸甲酯，連接通氯裝置和氯化氫吸收裝置，在室溫下進(jìn)行通氯，通氯結(jié)束，氯化液用水洗去其中的鹽酸，然后加入750g甲醇，攪拌冷卻至0°C~5°C，抽濾，濾餅用OV~5V的甲醇漂洗，潮品經(jīng)蒸餾出去溶劑后得5-氯水楊酸甲酯干品91 lg，收率98.5% ；
[0036]第二步，?；磻?yīng):在IL反應(yīng)瓶中，依次投入400g 二氯乙烷、200g5_氯水楊酸甲酯、200g丙酰氯攪拌冷卻，在10°C~15°C條件下分批加入340g三氯化鋁，升溫至40°C~50°C，反應(yīng)8小時，將物料倒入4L冰水中，攪拌I小時，分出二氯乙烷，水洗至中性，蒸除溶劑，冷卻至25°c~30°C，抽濾，得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯潮品240g，于60°C鼓風(fēng)干燥，得干品約220g，收率85% ；
[0037]第三步，氫解脫氯:在IL高壓釜中，投入60g3_丙酰基_5_氯水楊酸甲酯、3g的10 % pd/c、600g 二氯乙烷，于50°C~60°C，通入氫氣直至反應(yīng)結(jié)束，出料，蒸除溶劑，得3-丙?；畻钏峒柞?8.5g，收率95% ；
[0038]第四步，環(huán)合反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中，依次投入160g3_丙?；畻钏峒柞?、300g苯甲酰氯，攪拌升溫于100°C~120°C，加入300g苯甲酸鈉，在175°C~180°C條件下反應(yīng)4小時，將物料倒入2L15%純堿水溶液中，攪拌I小時，甩濾，用熱水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯192g，收率85% ；
[0039]第五步，水解反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中，投入600g甲醇，攪拌室溫下緩緩加入60g氫氧化鉀，溶解后再加入10g的3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，升溫回流10小時后，冷卻，滴加鹽酸至PH為2，冷卻至10°C抽濾，用水洗滌，得85g的3-甲基黃酮_8_羧酸，收率89.3%。
[0040]實施例2:
[0041]第一步，氯代反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中投入750g水楊酸甲酯，連接通氯裝置和氯化氫吸收裝置，在室溫下進(jìn)行通氯，通氯結(jié)束，氯化液用水洗去其中的鹽酸，然后加入750g異丙醇，攪拌冷卻至5°C，抽濾，濾餅用冷異丙醇漂洗，潮品經(jīng)蒸餾出去溶劑后得5-氯水楊酸甲酯干品9058，收率97.8% ；
[0042]第二步，?；磻?yīng):在IL反應(yīng)瓶中依次投入500g氯苯、200g5_氯水楊酸甲酯、200g丙酰氯攪拌冷卻，在10°C~15°C條件下分批加入340g三氯化鋁，升溫至40°C~50°C，反應(yīng)8小時，將物料取出倒入4L冰水中，攪拌I小時，分出氯苯，水洗至中性，蒸除溶劑，冷卻至25°C~30°C，抽濾，得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯潮品240g，于60°C鼓風(fēng)干燥，得干品約224g，收率86.5% ；
[0043]第三步，氫解 脫氯:1L高壓釜中，投入60g3_丙酰基-5-氯水楊酸甲酯、5g的5%的pd/c、600g 二氯乙烷，于50°C~60°C，通入氫氣直至反應(yīng)結(jié)束，出料，蒸除溶劑，得3-丙?；畻钏峒柞?6g，收率90% ；
[0044]第四步，環(huán)合反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中，依次投入160g的3-丙酰基水楊酸甲酯、310g苯甲酰氯，攪拌升溫于100°C~120°C，加入310g苯甲酸鈉，在175°C~180°C的條件下反應(yīng)4小時，將物料倒入2L15%純堿水溶液中，攪拌I小時，甩濾，用熱水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯193g，收率85.4% ；
[0045]第五步，水解反應(yīng):在IL反應(yīng)瓶中，投入600g乙醇，攪拌室溫下緩緩加入60g氫氧化鉀，溶解后再加入10g的3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，升溫回流10小時后，冷卻，滴加鹽酸至PH為2，冷卻至10°C抽濾，用水洗滌，得84g3-甲基黃酮_8_羧酸，收率88.2%。
【權(quán)利要求】
1.一種3-甲基黃酮-8-羧酸的制備方法，以水楊酸甲酯為原料，經(jīng)過氯代生成5-氯水楊酸甲酯，然后進(jìn)行酰化制得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯，經(jīng)催化氫解脫鹵后得到3-丙酰基水楊酸甲酯，環(huán)合后得到3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，再水解制得3-甲基黃酮-8-羧酸，具體制備方法包括如下步驟: 步驟一，氯代反應(yīng):在反應(yīng)容器中投入水楊酸甲酯，連接通氯裝置和氯化氫吸收裝置，在室溫下進(jìn)行通氯，通氯結(jié)束，用水洗除其中的鹽酸，然后加入有機溶劑I，在攪拌狀態(tài)下冷卻至-5°C~5°C，抽濾，濾餅用_5°C~5°C以下的有機溶劑I漂洗，所得潮品經(jīng)蒸餾出去有機溶劑I后得5-氯水楊酸甲酯干質(zhì)粗品，收率98.5% ; 步驟二，?；磻?yīng):在室溫下將5-氯水楊酸甲酯、丙酰氯加入到有機溶劑2中攪拌冷卻，在10°C~15°C時加入路易士酸，升溫至40°C~50°C，反應(yīng)8小時，將物料倒入冰水中，分出有機層，水洗至中性，蒸除有機溶劑2，加入有機溶劑1，冷卻至25°C~30°C，甩濾得3-丙?；?5-氯水楊酸甲酯，鼓風(fēng)干燥得3-丙酰基-5-氯水楊酸甲酯； 步驟三，催化氫解脫氯:在室溫下將3-丙酰基-5-氯水楊酸甲酯、催化劑、有機溶劑2混配好抽入高壓釜中，在50°C~60°C條件下通入氫氣直至反應(yīng)結(jié)束，出料，蒸除有機溶劑2得3-丙?；畻钏峒柞?； 步驟四，環(huán)合反應(yīng):在反應(yīng)釜中，依次抽入3-丙酰基水楊酸甲酯、苯甲酰氯，攪拌升溫于80°C~90°C，加入苯甲酸鈉，在100°C~110°C條件反應(yīng)4小時，將物料抽入純堿水溶液中，攪拌I小時，甩濾，用60V~70°C熱水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯； 步驟五，水解反 應(yīng):在反應(yīng)釜中，加入有機溶劑1，攪拌室溫下緩緩加入氫氧化鉀，溶解后再加入3-甲基黃酮-8-羧酸甲酯，升溫回流8小時后，冷卻，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH至I~2，冷卻至10°C~15°C，甩濾，用水洗滌，得3-甲基黃酮-8-羧酸；所述有機溶劑I為乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)中的任一種；所述有機溶劑2為氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4_ 二氯丁烷中的任一種；所述路易士酸為三氯化鋁或二氯化鋅。
【文檔編號】C07D311/30GK104031015SQ201410255057
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月10日
【發(fā)明者】葉蔭, 戴起福, 葉錫培, 馮俊, 趙榮根 申請人:金壇德培化工有限公司