化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法?；瘜W(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法是以順丁烯二酸二銨水溶液為原料，通過在中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入氨水調(diào)節(jié)順丁烯二酸二銨水溶液的酸堿度，加入二氧化碳進行調(diào)節(jié)控制反應(yīng)壓力，使反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)壓力符合設(shè)定工藝指標(biāo)；采用順丁烯二酸水溶液調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)反應(yīng)生成的天門冬氨酸鹽溶液酸堿度，使天門冬氨酸鹽溶液轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸晶體沉淀析出；反應(yīng)物料由過濾設(shè)備分離出天門冬氨酸晶體和反應(yīng)母液，反應(yīng)母液返回順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用；中高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反應(yīng)器的氨水溶液回收利用。本發(fā)明的優(yōu)點益處是系統(tǒng)中的二氧化碳、氨水、過濾母液循環(huán)回收利用，即降低生產(chǎn)成本，又綠色環(huán)保，無環(huán)境污染，原料轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品純度質(zhì)量好。
【專利說明】化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于氨基酸化學(xué)合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法。
【背景技術(shù)】
[0002]天門冬氨酸，即天冬氨酸(Aspartic acid)又稱氨基丁二酸，是構(gòu)成有機體蛋白質(zhì)的主要氨基酸之一。結(jié)構(gòu)式為:H00C-CH2-CH(NH2)-C00H，分子量133.10。
[0003]天門冬氨酸含有I個氨基和2個羧基，是生命體中合成賴氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸等氨基酸及嘌呤、嘧啶堿基的前體，其殘基廣泛存在于各種生命體中，能夠傳遞大腦興奮信號，調(diào)節(jié)腦和神經(jīng)的代謝功能。
[0004]L-天門冬氨酸參與烏氨酸循環(huán)，促進氨和二氧化碳生成尿素，降低血液中氨和二氧化碳的含量，增強肝功能，因此廣泛用做氨解毒劑，肝機能促進劑，疲勞恢復(fù)劑等醫(yī)藥用品和各種清涼飲料的添加劑。
[0005]天門冬氨酸與L-苯丙氨酸合成的二肽甜味劑阿斯巴甜，甜度高、熱量低，適于糖尿病、高血壓等患者，安全可靠；以L-天冬氨酸為原料合成的新型強力甜味劑紐甜，不僅適用于包括兒童、孕婦、哺乳期婦女以及肥胖、心血管病和糖尿病患者在內(nèi)的所有人群，還適用于不能食用阿斯巴甜的苯酮尿癥患者。
[0006]天門冬氨酸的外消旋體DL-天冬氨酸作為K+和Mg2+的載體，能夠向心肌輸送電解質(zhì)，從而改善心肌收縮功能，同時還能降低氧消耗，在冠狀動脈循環(huán)障礙缺氧時，對心肌有保護作用，因此可用于合成DL-天門冬氨酸鉀鎂鹽(脈安定)，可用于治療心律失常、心動過速、心力衰竭、心肌梗塞、心絞痛、肝炎和肝硬化等疾病。DL-天門冬氨酸還可作為合成多肽的原料，它的氨基酸的取代衍生物(NMDLA)可以作為治療神經(jīng)類疾病和大腦疾病的藥物，如天門冬氨酸的衍生物N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)明顯增強視神經(jīng)單元放電單元的興奮作用，可作為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮神經(jīng)遞質(zhì)受體之一。
[0007]目前，D-天門冬氨酸作為一種手性藥物，日益受到人們的重視。它在藥物合成中主要用作藥物合成的前體、中間體。阿撲西林是臨床上使用的第一個氨基酸型青霉素注射藥。Vila等以D-天門冬氨酸為前體合成D-天門冬氨酸-β-羥胺(DAHhDAH是一種治療病毒感染的藥物，尤其是對一些逆轉(zhuǎn)錄病毒具有抗性，可用來治療AIDS、腫瘤等疑難病癥。D-天門冬氨酸還參與合成一些抗生素的側(cè)鏈，作為內(nèi)酰胺抗生素的側(cè)鏈能提高抗生素的抗菌活性。
[0008]DL-天門冬氨酸是一種重要的氨基酸，作為微生物培養(yǎng)基的營養(yǎng)成分，在生化試劑和臨床醫(yī)學(xué)方面得到了廣泛應(yīng)用；它可作為合成多肽的原料，由它合成的二肽衍生物天門冬酰苯丙氨酸甲酯是一種低熱量的甜味劑；它還是合成聚天門冬氨酸的單體，而聚天冬氨酸是近年來發(fā)現(xiàn)的一種良好的鍋爐阻垢劑和植物營養(yǎng)吸收強化劑，這種聚合物由于具有優(yōu)異的生物可降解性和環(huán)境友好性，目前正日益成為該領(lǐng)域的替代品。
[0009] 化學(xué)法主要用于生產(chǎn)天門冬氨酸的外消旋體DL-天門冬氨酸。[0010]目前，國內(nèi)外的合成報道中收率多在55%到63%之間。美國的RadhakrishnAS等報道用鄰-(2，4，-二硝基苯)羥胺氨化丁二酸酯的方法，收率為61%。Mazo, etal.February 16，1999，USP 5，872，285 用順丁烯二酸二銨和過量 4 倍氨水于 100_180°C、200-700Psi 下反應(yīng) 1.5-3h，收率為 38-77%。
[0011]波蘭的Machowski等用順丁烯二酸酐和過量氨水與NH4C1反應(yīng),反應(yīng)在一間歇反應(yīng)釜中，于140°C、0.4MPa下反應(yīng)2.5h。將得到的混合物冷卻至70°C后用鹽酸酸化至pH2.5，再冷卻至室溫，此時天冬氨酸沉淀析出，將沉淀過濾，4°C下水洗后得到產(chǎn)品，產(chǎn)率為55%。
成都有機化學(xué)研究所的鄧潤華等采用微波法合成的收率為61.4%。該方法采用苯亞甲氨基乙酸乙酯為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑(TEBA)催化下進行鹵化反應(yīng)，經(jīng)水解生成天門冬氨酸外消旋體。
[0012]2002年，浙江大學(xué)的邢亞軍等在一鈦材高壓釜中，對順丁烯二酸酐進行氨化反應(yīng)合成了 DL-天門冬氨酸。通過實驗研究對原有合成工藝作出了改進，使產(chǎn)品收率提高到70%以上，并且對產(chǎn)品的分離提純采用順丁烯二酸(馬來酸)代替鹽酸進行酸化結(jié)晶從而提高了反應(yīng)物的利用和減少反應(yīng)剩余物的污染。
[0013]2003年天津大學(xué)的王亞權(quán)等提出了一種簡便的、不使用任何催化劑的化學(xué)合成法。實驗在聚四氟襯里的250ml高壓釜中進行。實驗步驟如下:將32.5g順丁烯二酸酐溶于70ml水中，加入氨水至pH8，充IMPa氮氣，然后在電磁攪拌下加熱至453K，反應(yīng)6h，反應(yīng)后冷卻至室溫，過濾后得無色晶體，收率63.1%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明公開的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，優(yōu)點、益處是通過在中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入氨水調(diào)節(jié)順丁烯二酸二銨水溶液的酸堿度，加入二氧化碳進行調(diào)節(jié)控制反應(yīng)壓力，使反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力符合設(shè)定工藝指標(biāo)；高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反應(yīng)器的氨水溶液吸收轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟滗@回收利用；返回順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用，即降低生產(chǎn)成本，又綠色環(huán)保，無環(huán)境污染，產(chǎn)品收率、純度高。
[0015]化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法是以順丁烯二酸二銨水溶液為原料，通過在中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入氨水調(diào)節(jié)順丁烯二酸二銨水溶液的酸堿度，加入二氧化碳進行調(diào)節(jié)控制反應(yīng)壓力，使反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力符合設(shè)定工藝指標(biāo)；采用順丁烯二酸水溶液調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)反應(yīng)生成物天門冬氨酸鹽溶液酸堿度，使天門冬氨酸鹽轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸晶體沉淀析出；反應(yīng)物料由過濾設(shè)備分離出天門冬氨酸晶體和反應(yīng)母液，反應(yīng)母液返回順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用；高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反應(yīng)器的氨水溶液吸收轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟滗@回收利用。
[0016]順丁烯二酸二銨水溶液濃度為15%_60%。
[0017]二氧化碳回收反應(yīng)器的氨濃度為0.5%_10%。
[0018]中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入二氧化碳的壓力為0.2MPa-l.5MPa,反應(yīng)壓力為
0.5MPa_2.5 MPa0
[0019]中高壓不銹鋼反應(yīng)器中反應(yīng)物酸堿度通過調(diào)節(jié)反應(yīng)器二氧化碳的壓力進行調(diào)整控制。[0020]順丁烯二酸水溶液調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)反應(yīng)生成的天門冬氨酸鹽溶液酸堿度。
[0021]高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反應(yīng)器的氨水溶液吸收轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟滗@回收利用。
[0022]本發(fā)明是按照下述技術(shù)方案實現(xiàn)的:
化學(xué)合成天門冬氨酸裝置有順丁烯二酸反應(yīng)器、順丁烯二酸二銨反應(yīng)器、中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)、天門冬氨酸結(jié)晶器、過濾設(shè)備、氨水存儲輸送計量系統(tǒng)、去離子水存儲輸送計量系統(tǒng)、二氧化碳儲罐、真空系統(tǒng)、二氧化碳回收反應(yīng)器和配套的電儀設(shè)備、輸送泵、管道、閥門、管件等組成。
[0023]定量的順丁烯二酸酐和去離子水在順丁烯二酸反應(yīng)器生成順丁烯二酸溶液。
[0024]順丁烯二酸和定量氨水在順丁烯二酸二銨反應(yīng)器生成順丁烯二酸二銨溶液。 [0025]順丁烯二酸二銨溶液和去離子水在中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)配置成一定濃度溶液，在真空狀態(tài)加入氨水、或在連續(xù)生產(chǎn)時加入二氧化碳回收反應(yīng)器內(nèi)碳酸氫銨溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度。
[0026]再通過二氧化碳儲罐加入二氧化碳，調(diào)節(jié)控制反應(yīng)器初始反應(yīng)壓力。
[0027]啟動中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)攪拌和加熱設(shè)備，調(diào)節(jié)控制反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力符合各項工藝指標(biāo)，反應(yīng)達到設(shè)定時間。
[0028]二氧化碳回收反應(yīng)器內(nèi)有其容積20%_50%的10%左右的氨水溶液,反應(yīng)器系統(tǒng)和天門冬氨酸結(jié)晶器將壓力較高的二氧化碳泄入二氧化碳回收反應(yīng)器，在二氧化碳回收反應(yīng)器內(nèi)轉(zhuǎn)化為碳酸氫銨溶液，回收二氧化碳。
[0029]反應(yīng)器系統(tǒng)生成物壓入真空狀態(tài)的天門冬氨酸結(jié)晶器進行冷卻降溫，再加入順丁烯二酸調(diào)節(jié)天門冬氨酸結(jié)晶器的酸堿度使天門冬氨酸結(jié)晶析出。
[0030]將天門冬氨酸結(jié)晶器物料加入過濾設(shè)備分離天門冬氨酸結(jié)晶，母液進入順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用。
【具體實施方式】實施例
[0031]順丁烯二酸反應(yīng)器和順丁烯二酸二銨反應(yīng)器是100升帶夾套的不銹鋼電動攪拌反應(yīng)器。中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)是50升帶電加熱、冷卻結(jié)構(gòu)的高壓316L電動攪拌反應(yīng)器和配套的電儀控制設(shè)備組成。天門冬氨酸結(jié)晶器是100升帶冷卻的調(diào)速不銹鋼攪拌結(jié)晶器。
[0032]過濾設(shè)備是PSD 800型三足式吊袋卸料不銹鋼離心機，主要作用是分離出天門冬氨酸結(jié)晶和副產(chǎn)物反應(yīng)母液，使副產(chǎn)物反應(yīng)母液返回順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用。
[0033]氨水存儲輸送計量系統(tǒng)是由200升PE儲罐、J-X40/3.0柱塞計量泵氨水輸送泵、轉(zhuǎn)子體積流量計和配套的管道、閥門管件組成，主要是為順丁烯二酸二銨反應(yīng)器、中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)、二氧化碳回收反應(yīng)器定量加料。
[0034]去離子水存儲輸送計量系統(tǒng)是由1000升PE方桶去離子水儲罐、GM500機械隔膜式去離子水輸送計量泵、流量計和配套的管道、閥門管件組成，主要是為順丁烯二酸反應(yīng)器、順丁烯二酸二銨反應(yīng)器、中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)、二氧化碳回收反應(yīng)器定量加去離子水。[0035]二氧化碳回收反應(yīng)器是200升低壓密閉攪拌不銹鋼反應(yīng)器，在定量加入氨水和去離子水后配成50升左右10%稀氨水，用于回收中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)和天門冬氨酸結(jié)晶器泄壓排放的中低壓二氧化碳。
[0036]真空系統(tǒng)是由2XZ-1雙旋片式真空泵和10升玻璃緩沖瓶組成，主要是為中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)和天門冬氨酸結(jié)晶器提供真空操作條件。
[0037]稱量10千克順丁烯二酸酐和10千克去離子水在順丁烯二酸反應(yīng)器，加熱水解生成順丁烯二酸溶液。
[0038]將10千克順丁烯二酸溶液加入到順丁烯二酸二銨反應(yīng)器，抽真空-0.05MPa，啟動攪拌，然后加入8.6千克20%氨水，反應(yīng)生成18.6千克順丁烯二酸二銨溶液。
[0039]將中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)抽真空-0.08MPa，將18.6千克順丁烯二酸二銨溶液和4.4千克去離子水加入中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)配置成23千克均勻溶液，在真空狀態(tài)加入少量氨水、或在連續(xù)生產(chǎn)時加入二氧化碳回收液調(diào)節(jié)反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度PH7.5-8.5。
[0040]打開二氧化碳儲罐閥門加入二氧化碳，調(diào)節(jié)控制反應(yīng)器初始反應(yīng)壓力0.5MPa。
[0041]啟動中高壓不銹鋼反應(yīng)器系統(tǒng)攪拌和加熱設(shè)備，調(diào)節(jié)控制反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)溫度140°C、反應(yīng)壓力控制在1.0MPa-1.5 MPa，反應(yīng)設(shè)定時間3小時。
[0042]反應(yīng)器系統(tǒng)反應(yīng)結(jié)束，將生成物壓入真空狀態(tài)的天門冬氨酸結(jié)晶器，冷卻降溫至20°C左右；再加入順丁烯二酸溶液，調(diào)節(jié)天門冬氨酸結(jié)晶器的酸堿度PH3.5-4.0，使天門冬氨酸充分結(jié)晶析出。 [0043]啟動PSD800型三足式吊袋卸料不銹鋼離心機，將天門冬氨酸結(jié)晶器物料加入PSD 800型三足式吊袋卸料不銹鋼離心機分離天門冬氨酸結(jié)晶5.5千克，收率81% ;反應(yīng)母液進入順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用。
[0044]二氧化碳回收反應(yīng)器內(nèi)有50升10%的氨水溶液,用于吸收反應(yīng)器系統(tǒng)和天門冬氨酸結(jié)晶器泄入的壓力較高的二氧化碳在二氧化碳回收反應(yīng)器內(nèi)轉(zhuǎn)化為碳酸氫銨溶液，回收
二氧化碳。
【權(quán)利要求】
1.化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法是以順丁烯二酸二銨水溶液為原料，通過在中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入氨水調(diào)節(jié)順丁烯二酸二銨水溶液的酸堿度，加入二氧化碳進行調(diào)節(jié)控制反應(yīng)壓力，使反應(yīng)器系統(tǒng)的酸堿度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力符合設(shè)定工藝指標(biāo)；采用順丁烯二酸水溶液調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)反應(yīng)生成物天門冬氨酸鹽溶液酸堿度，使天門冬氨酸鹽轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸晶體沉淀析出；反應(yīng)物料由過濾設(shè)備分離出天門冬氨酸晶體和反應(yīng)母液，反應(yīng)母液返回順丁烯二酸二銨反應(yīng)器循環(huán)利用；高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反應(yīng)器的氨水溶液吸收轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟滗@回收利用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:順丁烯二酸二銨水溶液濃度為15%-60%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:二氧化碳回收反應(yīng)器的氨濃度為0.5%-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:中高壓不銹鋼反應(yīng)器中加入二氧化碳的壓力為0.2MPa-l.5MPa，反應(yīng)壓力為0.5MPa_2.5 MPa。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:中高壓不銹鋼反應(yīng)器中反應(yīng)物酸堿度通過調(diào)節(jié)反應(yīng)器二氧化碳的壓力進行調(diào)整控制。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:順丁烯二酸水溶液調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)反應(yīng)生成的天門冬氨酸鹽溶液酸堿度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)合成天門冬氨酸優(yōu)化方法，其特征在于:高壓不銹鋼反應(yīng)器和結(jié)晶器中的二氧化碳由二氧化碳回收反 應(yīng)器的氨水溶液吸收轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟滗@回收利用。
【文檔編號】C07C229/24GK103951574SQ201410194929
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月11日
【發(fā)明者】李紹通, 李瑞哲 申請人:洛陽銀元化工科技有限公司, 李瑞哲