天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用，解決現(xiàn)有肝臟類大分子造影劑具有生物降解性低，肝臟靶向性較低以及免疫性等缺點(diǎn)的技術(shù)問題。該順磁性金屬配合物的載體為天門冬氨酸-亮氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物。本發(fā)明提供的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物制備的磁共振成像造影劑，保持了相應(yīng)的多胺多羧配合物的特點(diǎn)，因而具有良好的穩(wěn)定性、水溶性和弛豫率，同時(shí)對(duì)肝臟具有靶向性，從而實(shí)現(xiàn)靶向成像，提高成像對(duì)比度和清晰度。對(duì)提高肝臟器官的疾病的早期診斷水平具有良好效果。
【專利說明】天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑，具體涉及一種天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]肝臟類大分子造影劑與多它靈等小分子造影劑相比，前者分子尺寸較大，透過毛細(xì)血管速率較慢，分子的旋轉(zhuǎn)速率較低，能提高弛豫效率，減少用藥量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗體、維生素等分子的特殊生化性質(zhì)可使造影劑富集于肝臟組織，從而實(shí)現(xiàn)靶向成像，提高成像對(duì)比度和清晰度。國(guó)外研究的大分子造影劑大多是將小分子造影劑Gd-DOTA引入高分子主鏈或共價(jià)偶聯(lián)到天然高分子、人工合成的大分子載體上形成的，如白蛋白-Gd-DOTA，聚酰胺-Gd-DOTA等，然而，這些肝臟類大分子造影劑具有生物降解性低，肝臟靶向性較低以及免疫性等缺點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決現(xiàn)有技術(shù)中肝臟類大分子造影劑具有生物降解性低，肝臟靶向性較低以及免疫性等缺點(diǎn)的技術(shù)問題，提供一種天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0004]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下:
[0005]一種天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，該配合物的載體為天門冬氨酸-亮氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物；其結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]

【權(quán)利要求】
1.一種天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，其特征在于，該配合物的載體為天門冬氨酸-亮氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物；其結(jié)構(gòu)式如下:
所述天門冬氨酸-亮氨酸共聚物是由L-天門冬氨酸和L-亮氨酸無規(guī)共聚得到的，其分子量為10000~400000 ； 所述環(huán)狀的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物是由1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1, 4，7，10-四乙酸配體(DOTA)與順磁性金屬離子按1:1摩爾比配位獲得的順磁性金屬配合物； a、b、c、d和 η 均為自然數(shù)；
Nm+是順磁性金屬元素的+2或+3價(jià)離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，其特征在于，所述的Nn1+是順磁性金屬離子為Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3價(jià)離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: (1)將L-天門冬氨酸與L-亮氨酸混勻，混勻后的混合物加入8克~30克的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%的磷酸溶液中攪拌均勻,在壓力為24mmHg~200mmHg的條件下反應(yīng)I小時(shí)~8小時(shí)，反應(yīng)溫度控制在50°C~220°C，去離子水沉淀，過濾，洗滌，減壓干燥，得到天門冬氨酸-亮氨酸共聚物；其中L-天門冬氨酸與L-亮氨酸的摩爾比10:1~1:9 ;所述天門冬氨酸-亮氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下:
.其中，m和η為自然數(shù)； (2)在室溫下將步驟(1)中所合成的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌情況下逐滴加入乙二胺，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)~5小時(shí)，乙醚沉淀，過濾，透析，凍干，得到胺基化的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物；其中乙二胺與天門冬氨酸-亮氨酸共聚物的質(zhì)量比為2.8:1 ;所述胺基化的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下:
其中，a、b、C、d和η均為自然數(shù)； (3)在室溫下將步驟(2)中所合成的胺基化的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物溶解于去離子水中，用氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH在7.0~9.0，得到的溶液滴加到DOTA單N-羥基硫代琥珀酰亞胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，于室溫下攪拌36小時(shí)，透析，濃縮，凍干，得到天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體；其中胺基化的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物與Suflo-DOTA的質(zhì)量比為1:1 ;所述天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體結(jié)構(gòu)式如下:
其中，a、b、c、d和n均為自然數(shù)； (4)在室溫條件下將步驟(3)中合成的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的.1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體與含有順磁性金屬離子的水溶液反應(yīng)，用氫氧化鉀溶液調(diào)PH值為5.2，于室溫下攪拌I天，透析，濃縮，凍干，得到天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物；其中天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的.1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體中DOTA的物質(zhì)的量與順磁性金屬離子的物質(zhì)的量比為1:1.1 ;所述的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物的結(jié)構(gòu)式如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的反應(yīng)時(shí)間為5h，反應(yīng)溫度為165°C。
5.用權(quán)利要求1或2所述的天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物制備磁共振成像造影劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: 將天門冬氨酸-亮氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物溶于氯化鈉注射液、葡聚糖注射液、氯化鈉-葡聚糖 注射液或注射用蒸餾水中，用緩血胺調(diào)節(jié)pH為6.5~8.0，制成濃度為0.001~0.5摩爾/升的磁共振成像造影劑。
【文檔編號(hào)】A61K49/12GK104069515SQ201410300380
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】李曉晶, 肖研, 薛蓉, 湛游洋, 齊晨麗, 裴奉奎 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所