6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域,特別涉及一種6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法。該6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法,包括以下步驟:3-氨基-6-氯-噠嗪與40%的氯乙醛水溶液在25~80℃時,反應(yīng)經(jīng)2~24小時制得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪。采用本發(fā)明制備6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪,反應(yīng)條件溫和,易于操作,且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,純度高。
【專利說明】6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域,特別涉及一種6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法?!颈尘凹夹g(shù)】
[0002]6 -氯咪唑并[1,2 _b]噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體。鹽酸頭孢唑蘭為第四代注射用頭孢菌素類抗生素,對葡萄球菌等革蘭氏陽性菌以及綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用,廣泛應(yīng)用于包括新生兒感染在內(nèi)的各科感染癥的治療[1,2]。但目前國內(nèi)關(guān)于6 -氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成報道較少。因此6 -氯咪唑并[1,2 -b]噠嗪得合成研究具有廣泛的應(yīng)用前景與巨大的市場潛力。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供了一種能夠應(yīng)用于實(shí)驗室及工業(yè)化合成的6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪的合成方法。
[0004]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于,包括以下步驟:
以3-氨基-6-氯-噠嗪和40%的氯乙醛水溶液為原料,在溶劑中,堿的作用下,于25飛(TC溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時,經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪粗產(chǎn)品,粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。 [0005]所述堿是碳酸氫鈉,氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
[0006]所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
[0007]所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑,乙酸乙酯:正己烷=1: 1,以上為體積比。
[0008]所述原料用量為:3-氨基-6-氯-噠嗪:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:1.2或者3-氨基-6-氯-咕嗪:40%的氯乙醒水溶液:喊=1:1.2:0,以上為摩爾比。
[0009]所述溶劑用量為3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:4.1~1:5.1或者3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:0,以上為重量比。
[0010]本發(fā)明的有M效果是:米用本發(fā)明制備6-氣味唑并[1,2-b]啦嚷,反應(yīng)條件溫和,易于操作,且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,純度高。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸氫鈉(30.2g, 360mmol)和200mL(158g)乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸除去溶劑,加入200mL水和400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL),合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2S04干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體,將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得33.Sg類白色晶體,產(chǎn)率 73.6%,熔點(diǎn):113.0^114.6 °C, 1HNMR (400Hz, CDC13) δ:7.93-7.96 (m, 2H),7.81(d, 1H),7.08 (d, 1H)。
[0012]實(shí)施例2:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸鈉(15.0g, 180mmol)和200mL(158g)乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)10小時。反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸除去溶劑,加入200mL水和400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL),合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體,將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得31.6g白色晶體,產(chǎn)率68.7%。
[0013]實(shí)施例3:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、氫氧化鈉(14.4g, 360mmol)和200mL(159g)甲醇。反應(yīng)瓶中的混合物在65°C下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸除去溶劑,加入200mL水和400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL),合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體,將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得27.6g白色晶體,產(chǎn)率60.1%。
[0014]實(shí)施例4:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g,360mmol)、三乙胺(36.4g,360mmol)和200mL(200g)水。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后,加入400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X 300mL),合并有機(jī)相`后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體,將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得25.7g白色晶體,產(chǎn)率56.2%。
[0015]實(shí)施例5:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g,360mmol)。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后,用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8,加入400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL),合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體,將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得37.2g白色晶體,產(chǎn)率80.8%。
[0016]實(shí)施例6:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g,360mmol)和200mL(200g)水。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后,用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8,加入400mL乙酸乙酯,分出有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL),合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌,再用200mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾除去干燥劑,濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物,該油狀物冷凍得棕色固體,將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得24.0g白色晶體,產(chǎn)率52.3%。
【權(quán)利要求】
1.一種6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于,包括以下步驟: 以3-氨基-6-氯-噠嗪和40%的氯乙醛水溶液為原料,在溶劑中,堿的作用下,于25~80°C溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時,經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪粗產(chǎn)品,粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-氯咪唑并[l,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于:所述堿是碳酸氫鈉,氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于:所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于:所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑,乙酸乙酯:正己烷=1:1,以上為體積比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于:所述原料用量為:3-氨基-6-氯-咕嗪:40%的氯乙醒水溶液:喊=1:1.2:1.2或者3-氨基-6-氯-噠嗪:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:0,以上為摩爾比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法,其特征在于:所述溶劑用量為3- 氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:4.1~1:5.1或者3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:0,以上為重量比。
【文檔編號】C07D487/04GK103864800SQ201410131641
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】樊紅莉, 李鑫, 曹驚濤, 來新勝 申請人:定陶縣友幫化工有限公司