(3r)-1-[(1r,2r)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型抗心律失常藥：(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇的制備方法：以(3R)-羥基吡咯烷為原料與硅烷保護劑反應得(R)-N-硅烷保護基-3-羥基吡咯烷，再與氯芐反應得(R)-N-硅烷保護基-3-芐氧基吡咯烷，脫去硅烷保護基得(3R)-芐氧基吡咯烷，與順-1，2環(huán)氧環(huán)己烷經開環(huán)反應，經拆分得(1R,2R)-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]環(huán)己醇，再與4-(2-氯乙基)-1,2-二甲氧基苯基反應得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-芐氧基吡咯烷，再經脫芐基得(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇。
【專利說明】(3R)-1-[(1R, 2R) -2- [2- (3, 4- 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種新型抗心律失常藥:(3R) _1_[ (IR, 2R) _2_[2_ (3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯燒醇及其鹽以及中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸維那卡蘭(vernakalanthydrochloride)化學名:(3R) _1_[ (IR, 2R)-2_[2_ (3，4_ 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡略燒醇鹽酸鹽，目前該藥物公開的制備專利非常非常少，而該發(fā)明的收率高，該發(fā)明得到的鹽酸維那卡蘭化學純度和光學純度非常高，適合工業(yè)化生產，該藥物是加拿大Cardiome藥物公司和美國Astellas公司合作開發(fā)的一種新型抗心律失常藥，2010年9月在歐洲批準上市，商品名Kynapid0本品是一種選擇性作用于心房離子通道的混合性鈉/鉀通道阻滯劑，在新近發(fā)作心房顫動的急性轉復方面的療效優(yōu)于胺碘酮，臨床用于治療心房纖維性顫動，而本發(fā)明恰好填補了此藥物市場供應的空缺。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術不足，提供了一種(3R) -1- [ (IR，2R) _2_ [2_ (3，4_ 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇及其鹽的制備方法，本法優(yōu)點在于收率高，所用到的試劑毒性小，光學純度，化學純度較高，工藝穩(wěn)定適合工業(yè)化批量生產。
[0004]本發(fā)明具體技術方案如下:
一種(3幻-1-[(1!?，210-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]_3_吡咯烷醇的制備方法，包括以下步驟:
(1) (3R)_羥基吡咯烷與硅烷保護劑在堿的作用下進行硅烷化保護，得(R)-N-硅烷保護基-3-羥基吡咯烷；，反應式如下所示；
【權利要求】
1.一種(3R) _1_[ (IR, 2R)-2_[2_ (3，4_ 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡略燒醇的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)(3R)-羥基吡咯烷與硅烷保護劑在堿的作用下進行硅烷化保護，得(R)-N-硅烷保護基-3-羥基吡咯烷； (2)將步驟(1)所得(R)-N-保護基-3-羥基吡咯烷在堿的作用下與氯芐或溴芐反應得(R) -N-硅烷保護基-3-節(jié)氧基吡咯燒； (3)將步驟(2)所得(R)-N-硅烷保護基-3-芐氧基吡咯烷在酸的作用下脫去硅烷保護基得(3R)-芐氧基吡咯烷； (4)將步驟(3)所得(3R)-芐氧基吡咯烷與順-1，2環(huán)氧環(huán)己烷經開環(huán)反應后，再經拆分得(IR, 2R)-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]環(huán)己醇； (5)將步驟(4)所得(IR,2R)-[ (3R) _3_節(jié)氧基-1-吡略烷基]環(huán)己醇與4-(2-鹵代乙基)_1，2- 二甲氧基苯基反應得(3R) -l-[ (IR, 2R) ~2~[2~ (3, 4- 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]_3_節(jié)氧基吡咯燒； (6)將步驟(5)所得(3R)-1- [ (IR, 2R) ~2~ [2~ (3，4- 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]_3_節(jié)氧基吡略燒脫去芐基得到(3R) _1_[ (IR, 2R) _2-[2_ (3，4_ 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述硅烷保護劑為三異丙基氯硅烷、二甲基氣硅烷、二乙基氣硅烷中的一種。
3.如權利要求1 所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)所用拆分試劑為D-二對甲基苯甲酰酒石酸或D-酒石酸二乙酯。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(6)所述脫芐基試劑為H2和催化劑，所述催化劑為 Pd/C、Pd/BaS04 或 Pd (OH) 2/C。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(6)所述脫芐基試劑為三氯化硼。
7.一種(3R) -1- [ (IR, 2R) ~2~ [2~ (3, 4- 二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3_批咯烷醇鹽的制備方法，其特征在于將如權利要求1-6任一項所述方法制備得到的(3幻-1-[(1!?，210-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]_3_吡咯烷醇與酸反應形成鹽，所述酸為氯化氫、硫酸、磷酸、酒石酸、草酸、醋酸、蘋果酸、富馬酸或甲磺酸。
8.如權利要求1-6任一項所述方法制備(3R)-1-[(IR，2R)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇的中間體，其特征在于具有如下結構:
【文檔編號】C07D207/12GK103819385SQ201410075116
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月3日 優(yōu)先權日:2014年3月3日
【發(fā)明者】吳水長, 王潔瓊, 郭玉輝 申請人:上海博志研新藥物技術有限公司