作為大麻素受體2激動(dòng)劑的新金剛烷基衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中A1是-CH2-或-C(O)-；R1和R2中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是-A2-C(O)-R3；A2是-NH-或不存在；R3是(A)、(B)或(C)。所述化合物是大麻素受體2(CB2)的優(yōu)選激動(dòng)劑并且可以用作藥物，用于治療疼痛、炎癥、缺血等。
【專利說(shuō)明】作為大麻素受體2激動(dòng)劑的新金剛烷基衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并特別涉及為大 麻素受體2的優(yōu)選激動(dòng)劑的化合物。
[0002] 本發(fā)明特別涉及式（I)化合物，
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物
其中 A1 是-CH2-或-C (O)-; R1和R2中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是-A2-C(O)-R3 ; A2是-NH-或不存在； R3 是（A)、⑶或（C);
A3 是-CR18R19-、-NR2。-或-C (0)-; A4是氮或-CR12-; R4是氫或烷氧羰基； R5是氫或烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫和烷基； R8和R9獨(dú)立地選自氫和烷基； R1Q、R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是它們不 全部同時(shí)是氫； 或者R13是烷氧羰基并且R' R11和R12全部同時(shí)是氫； 或者R'R11、R12和R13全部同時(shí)是氫，條件是： R6、R7、R8和R9中的至少兩個(gè)是烷基并且其他的是氫； 或者A1是-C (0)-; 或者R1是氫并且R2是-A2-C (0) -R3 ; R14和R17獨(dú)立地選自氫和鹵素； R15和R16獨(dú)立地選自氫、嗎啉基和鹵素； R18和R19中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基氨基羰基、羥烷基、烷基、烷氧基和 燒氧燒氧基； 或者R18和R19中的一個(gè)是羥烷基并且另一個(gè)是烷基； 或者R18和R19同時(shí)都是氫，條件是R4是烷氧羰基或R5是烷基；并且 R2tl是烷基； 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1是-CH2-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是-A2-C(O)-R3并且R 2是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中A3是-CR18R19-或-NR 2°-。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R18和R19中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)獨(dú)立地選自叔丁基氨基羰基、羥甲基、異丙基、甲氧 基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基和甲氧基乙氧基； 或者R18和R19中的一個(gè)是羥甲基并且另一個(gè)是異丙基； 或者R18和R19同時(shí)都是氫，條件是R4是甲氧基撰基或R5是甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R18和R19中的一個(gè)是氫并且另 一個(gè)是甲氧基乙氧基或正丁氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2tl是甲基或異丙基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和甲基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和甲基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rltl是氫、烷基或烷氧基，并且 R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R 1(l、R11、R12和R13 不全部同時(shí)是氫。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R11是氫、硝基、齒素、燒基或 齒代燒基，并且R 1CI、R12和R13獨(dú)立地選自氧、燒基、硝基、氣、氣、齒代燒基和燒氧基，條件是 R1(l、R11、R12和R13不全部同時(shí)是氫。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R12是氫、鹵素、硝基或烷基， 并且R1(l、R 11和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R1' R11、R12 和R13不全部同時(shí)是氫。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R13是氫、鹵素、烷基或烷氧 基，并且R'R11和R 12獨(dú)立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R'R11、 R12和R13不全部同時(shí)是氫。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R14和R17獨(dú)立地選自氫和氟。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R15和R16獨(dú)立地選自氫、氟、 氣和嗎琳基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 1-(金剛烷-1-羰基）-2,3-二氫-IH-喹啉-4-酮； 1-(金剛烷-1-羰基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺； 1_(金剛烷-1-羰基）-1，2,3,4_四氫-喹啉-3-甲酸甲酯； 金剛烷-1-基-(4-羥甲基-4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(8-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-乙氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-硝基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-硝基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4,6-二氟-2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-三氟甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-氯-2, 3-二氫-吡咯并[3, 2-C]吡啶-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(7-甲氧基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(3, 3-二甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 1-(金剛烷-1-羰基）-2, 3-二氫-IH-吲哚-4-甲酸甲酯； 金剛烷-1-基-(2, 3-二甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(7-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲氧基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-2-基_(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5,6-二氟-2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 5- (2, 3-二氫-吲哚-1-羰基）-金剛烷-2-酮； (2, 3-二氫-吲哚-1-基）-(3-羥基-金剛烷-1-基）-甲酮； 1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸金剛烷-1-基酰胺； 金剛烷-1-基-(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮；和 金剛烷-1-基-(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 金剛烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮；和 金剛烷-2-基-(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮。
18. -種用于制備權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物的方法，所述方 法包括以下步驟之一： (a) 式⑶的化合物
在R3-H和堿的存在下的反應(yīng)；或者 (b) 式（E)的化合物
在R3-H和堿的存在下的反應(yīng)； 其中 Ra和Rb中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是-COOH或-COCl ; Re和Rd中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是-N = C = 0 ; 并且其中A1和R3如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所定義。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求18 所述的方法制備。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作藥物。
21. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化 合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防以下疾病的用途： 疼痛，特別是慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，骨量調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖維化，包括系 統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化和系統(tǒng)性硬化癥，慢性腎病，包括腎纖維化，慢 性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病，心臟病，包括 心絞痛,心肌病,心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑 狼瘡，移植物抗宿主反應(yīng)疾病，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙齦炎，肝硬化，腫瘤，發(fā)燒或 熱傷。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療或預(yù)防疼痛，特別是慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，骨量調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖 維化，包括系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化和系統(tǒng)性硬化癥，慢性腎病，包括 腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病， 心臟病，包括心絞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,移植物抗宿主反應(yīng)疾病,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,牙齦炎,肝硬化,腫 瘤，發(fā)燒或熱傷。
24. -種用于治療或預(yù)防以下疾病的方法：疼痛，特別是慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，骨 量調(diào)節(jié)，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖維化，包括系統(tǒng)性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維 化和系統(tǒng)性硬化癥，慢性腎病，包括腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓 性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病，心臟病，包括心絞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自 身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，移植物抗宿主反應(yīng)疾病，燒傷，肥大 性疤痕，瘢痕疙瘩，牙齦炎，肝硬化，腫瘤，發(fā)燒或熱傷，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要 求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的患者給藥。
25. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】C07D241/42GK104395290SQ201380034653
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月4日
【發(fā)明者】金原篤, 尤偉·格雷瑟, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 貝恩德·皮爾曼, 馬克·羅杰斯-埃文斯, 坦賈·舒爾茲-加施 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司