用于合成放射性同位素的裝置的一次性模塊和用于制造所述模塊的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于在由化學(xué)反應(yīng)物開始合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置(300)中使用的一次性模塊(100)，所述一次性模塊(100)包括：支撐板(101)，包括與至少一個(gè)溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑的燒瓶(102、103、104、105)和與反應(yīng)器(106)的剛性連接裝置(114)；接口裝置(115)，用于與所述合成裝置(300)的固定模塊接口連接，接觸所述支撐板或整合至所述支撐板內(nèi)(101)，所述接口裝置包括至少一個(gè)閥(V1-V8)和/或至少一個(gè)流體入口(E1、E2)和/或至少一個(gè)流體出口(O1、O2、O3)；至少一個(gè)導(dǎo)管(1-20)，連接至所述至少一個(gè)閥(V1-V8)或所述至少一個(gè)流體入口(E1、E2)或所述至少一個(gè)流體出口(O1、O2、O3)，其特征在于，所述導(dǎo)管(1-20)中的至少一個(gè)被整合至一次性模塊(100)的主體內(nèi)。
【專利說明】用于合成放射性同位素的裝置的一次性模塊和用于制造所 述模塊的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于合成放射性同位素的裝置的一次性模塊（disposable module)以 及涉及用于制造所述模塊的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)（positron emission tomography)是在注射放射性示蹤 劑（在該器官中其生物學(xué)性能是已知的）之后產(chǎn)生觀察器官的代謝活動(dòng)的可能性的醫(yī)學(xué)成 像技術(shù)。在核醫(yī)學(xué)中最常用的示蹤劑中的一種是簡稱為[18F]-FDG的 18F-氟-脫氧-D-葡 萄糖。該示蹤劑類似于葡萄糖，將積聚在消耗大量糖的組織中，如癌癥細(xì)胞、心臟或大腦。在 Hamacher et al.J.Nucl.Med.27,235-238(1986)的文獻(xiàn)中描述了 [18-F]-FDG 的合成。
[0003] 已經(jīng)開發(fā)了幾種用于合成放射性示蹤劑的自動(dòng)裝置。這種合成裝置被有利地定位 在屏蔽單元（shielding cell)中。
[0004] 在文獻(xiàn)US 7, 235, 216中描述了以Synthera?之名由 申請人:銷售的裝置。該裝置 包括固定模塊和定位在固定模塊上的一次性模塊。
[0005] 固定模塊包括處理器和用于一次性模塊的接口（interface)。固定模塊的接口配 備有旋轉(zhuǎn)制動(dòng)器和遠(yuǎn)離接口的流體連接器，并且包括用于在所述接口上以可注射方式定位 一次性模塊的結(jié)構(gòu)，使得旋轉(zhuǎn)制動(dòng)器和流體連接器可以被插入至一次性模塊中。
[0006] 一次性模塊包括：
[0007] -接口，能夠?qū)χ╝gainst)固定模塊的接口定位其自身；
[0008] -雙通（two-way)和三通（three-way)閥，其可被固定模塊的所述制云力器制動(dòng)；
[0009] -流體連接器，能夠與固定模塊的流體連接器連接；
[0010] -板，支撐試劑燒瓶和反應(yīng)器，通過軟管將每個(gè)燒瓶連接至閥并且通過軟管將多個(gè) 閥連接至所述反應(yīng)器。
[0011] 固定模塊的處理器控制流體流動(dòng)速率以及打開和關(guān)閉閥，使得進(jìn)行用于放射 性藥物示蹤劑的合成反應(yīng)的不同步驟。一旦得到放射性藥物產(chǎn)品，通過穿過凈化柱體 (purification cartridges)將后者傳送至容器。
[0012] 有利地，將Synthera?定位在屏蔽單元中，其包括配備有位于固定模塊前面和一 次性模塊下面的通口（hatch)的容器，使得當(dāng)在合成結(jié)束射出一次性模塊時(shí)能夠收集一次 性模塊。
[0013] Synthera?是相對緊湊的，并且多個(gè)Synthera?裝置可以被插入至相同的屏蔽單 元中。Synthera'?具有一旦已經(jīng)完成放射性藥物示蹤劑的合成，不需要用于移除一次性模 塊的任何人為干預(yù)的優(yōu)點(diǎn)。
[0014] 然而，這種裝置的一次性模塊需要特定組裝軟管。這些軟管被人工組裝在板上并 且消費(fèi)者必須檢查每個(gè)管被正確連接。在定位管期間的人為差錯(cuò)總是可能的。
[0015] 此外，支撐板的面積是相對緊湊的（14x5cm)，并且包括用于試劑燒瓶以及用于純 化柱體的位置，沒有剩下非常多的用于定位用于管的流體連接裝置的空間。某些管可以具 有彼此接近的端部并且可以經(jīng)受一定的拉伸應(yīng)力，其可以導(dǎo)致管的脫出（dislodging)。某 些管在組裝時(shí)也可以彎曲并且導(dǎo)致不良的液體流動(dòng)。
[0016] 由橡膠隔片（隔板，隔膜，s印turn)密封試劑燒瓶并且由附接裝置（attachment means)保持在支撐板上。支撐板包括在其上定位連接至軟管的金屬針的可移動(dòng)支座，每個(gè) 針被定位在試劑燒瓶的下面。在合成之前，致動(dòng)（actuate)可移動(dòng)支座使得將針插入至試 劑燒瓶的隔片中。為了允許將針準(zhǔn)確插入至燒瓶中，燒瓶的隔片具有降低的厚度，其有時(shí)可 以引起某些揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)。而且，當(dāng)致動(dòng)可移動(dòng)支座時(shí)，發(fā)生燒瓶從它們的附接裝置脫 出。
[0017] 針對生產(chǎn)用于在科學(xué)研究中應(yīng)用的非常少量的放射性藥物產(chǎn)品的目的，設(shè)計(jì)用于 合成放射性藥物產(chǎn)品的微流體（microfluidic)裝置。這些裝置允許處理用于生產(chǎn)活性 不超過lOOmCi的放射性藥物產(chǎn)品的試劑濃縮的微升溶液。在文獻(xiàn)W02007041486中描述 了這種裝置。該裝置旨在生產(chǎn)小劑量的放射性藥物產(chǎn)品并且包括20x20x4mm、25x25x5mm、 7x7x3mm或30x30x6mm的板，其中集成有：
[0018] -微流體通道網(wǎng)絡(luò)，即，具有至少小于1mm的截面（橫截面，cross-section)的通 道網(wǎng)絡(luò)；和
[0019] _圓柱形反應(yīng)器，其直徑與高度的比值大于3,高度包括在25和1，000 y m之間，直 徑包括在1和20mm之間。
[0020] 該裝置包括定位在臨近反應(yīng)器的入口和出口的閥。為了生產(chǎn)18FDG，將反應(yīng)器加熱 至范圍為從60-75°C的溫度。由于反應(yīng)器的小體積和由于用于將液體保持在反應(yīng)器中的關(guān) 閉所有閥的需求，在反應(yīng)期間在反應(yīng)器中可以發(fā)生過壓，其可以導(dǎo)致在反應(yīng)器的一個(gè)或多 個(gè)閥處泄漏。為了避免液體損失，必須使用另外的閥或雙閥，其使制造裝置復(fù)雜化。
[0021] 在另一個(gè)方面，反應(yīng)器被包括在板中，它的高度是微流體通道的直徑的數(shù)量級并 且與微流體通道位于相同的平面中。反應(yīng)器的入口和出口位于反應(yīng)器的圓柱形部分。在板 中反應(yīng)器和微流體通道的布置和反應(yīng)器的尺寸不允許反應(yīng)混合物的良好均勻化。在文獻(xiàn) W02007041486中提出了對這個(gè)問題的多種解決方案，然而，后者使板的制造復(fù)雜化。
[0022] 因此，需要設(shè)計(jì)不具有上述裝置的缺點(diǎn)的一次性模塊。
[0023] 有利地，這種一次性模塊必須能夠被插入在現(xiàn)有的固定模塊上。
[0024] 同樣有必要產(chǎn)生用于更快和更可靠地制造一次性模塊的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明涉及根據(jù)隨附的權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于在由化學(xué)試劑開始合成放 射性藥物產(chǎn)品的裝置中使用的一次性模塊。具體地，這是包括以下的一次性模塊：
[0026] _支撐板，包括用于與至少一個(gè)溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑的燒瓶和反應(yīng)器連 接的剛性裝置；
[0027] -接口裝置（interface means)，具有所述合成裝置的固定模塊，接觸所述支撐板 或整合至所述支撐板內(nèi)，所述接口裝置包括至少一個(gè)閥和/或至少一個(gè)流體入口和/或至 少一個(gè)流體出口；
[0028] _至少一個(gè)導(dǎo)管，連接至所述至少一個(gè)閥或連接至所述至少一個(gè)流體入口或連接 至所述至少一個(gè)流體出口，
[0029] 其特征在于，所述導(dǎo)管中的至少一個(gè)被整合至一次性模塊的主體內(nèi)。
[0030] 在模塊的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，接口裝置作為（S卩，由以下組成（consist in)) 包括所述至少一個(gè)閥、所述至少一個(gè)流體入口和所述至少一個(gè)流體出口并且與所述支撐板 接觸的接口板出現(xiàn)，其特征在于，所述導(dǎo)管中的至少一個(gè)被整合至所述支撐板內(nèi)和/或所 述接口板內(nèi)。
[0031] 優(yōu)選地，所有的所述導(dǎo)管被整合至一次性模塊的主體內(nèi)，或在根據(jù)以上段落的形 狀的情況中-整合至所述支撐板內(nèi)和/或整合至所述接口板內(nèi)。
[0032] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，通過用支撐板緊固（secured)并且用夾子附接至接口板的側(cè) 翼（side wings)實(shí)現(xiàn)在支撐板和接口板之間的連接。
[0033] 將導(dǎo)管整合至支撐板內(nèi)和/或具體地整合至接口板內(nèi)產(chǎn)生避免使用軟管用于連 接燒瓶、反應(yīng)器、流體入口和流體出口與閥的可能性，其極大地降低混亂的風(fēng)險(xiǎn)、安裝模塊 期間的差錯(cuò)、泄漏和管斷開的風(fēng)險(xiǎn)。
[0034] 有利地，所述剛性連接裝置以至少一根連同（with)支撐板模制的針的形式出現(xiàn)， 待連接的燒瓶由隔片的方式關(guān)閉。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，一次性模塊包括以下特征中的至少一個(gè)，或任何 合適的組合：
[0036] -連同所述支撐板模制的剛性連接裝置，或?qū)⑺鲋伟灏材Ｖ疲òz模制， overmold)在至少一根金屬針上；
[0037] --次性模塊包括所述至少一個(gè)溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑燒瓶；
[0038] -一次性模塊包括：
[0039] ?導(dǎo)管（多個(gè)導(dǎo)管，conduits)，布置使得允許將所述化學(xué)試劑向所述反應(yīng)器傳送；
[0040] ?導(dǎo)管（一個(gè)導(dǎo)管，conduit)，布置使得允許將氣流引導(dǎo)至所述反應(yīng)器內(nèi)；
[0041] ?導(dǎo)管（一個(gè)導(dǎo)管，conduit)，布置使得在反應(yīng)器中施加真空；
[0042] ?導(dǎo)管（一個(gè)導(dǎo)管，conduit)，布置用于允許排放在所述反應(yīng)器中得到的產(chǎn)品；
[0043] -所述支撐板包括用于所述至少一個(gè)燒瓶的附接裝置；
[0044] -所述反應(yīng)器是在合成放射性藥物產(chǎn)品中用到的溶液的存在下化學(xué)惰性的塑料材 料制成，并且耐熱溫度高于（above) 150°C，優(yōu)選地所述塑料材料是乙烯-降冰片烯共聚物， 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是高于150°C。
[0045] 本發(fā)明的另一方面涉及用于制造在用于合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置中使用的一 次性模塊的方法，所述方法包括將薄膜、片或板組裝（粘附結(jié)合）至基本平的并且配備有槽 的一次性模塊板上的步驟，使得氣密覆蓋所述槽，使得形成能夠傳送化學(xué)試劑、氣體或產(chǎn)品 的導(dǎo)管或?qū)Ч懿糠帧?br> [0046] 有利地，本發(fā)明的方法包括以下步驟：
[0047] i)在包括以下的支撐板上粘附結(jié)合（adhensively bonding)薄膜、片或板：
[0048] 第一面，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0049] 垂直于所述第一面的面，所述垂直面包括與所述槽連通（通訊，communication) 的第二流體連接裝置，
[0050] 使得氣密覆蓋所述槽；
[0051] ii)在包括以下的接口板上粘附結(jié)合薄膜、片或板：
[0052] 面，配備有槽；和
[0053] 流體連接裝置，定位使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置；
[0054] 使得覆蓋所述接口板的所述槽；
[0055] iii)氣密組裝所述支撐板與所述接口板，使得使所述接口板的所述流體連接裝置 與所述支撐板的所述第二流體連接裝置連接。
[0056] 優(yōu)選地，通過在所述支撐板和所述接口板之間插入墊片（襯墊，gasket)進(jìn)行所述 氣密組裝步驟。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，方法包括以下步驟：
[0058] i)模壓加工（embossing)包括以下的第一板：
[0059] 第一面，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0060] 垂直于所述第一面的面，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連接裝置，
[0061] 和包括以下的第二板：
[0062] 第一面，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0063] 垂直于所述第一面的面，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連接裝置，
[0064] 使得形成支撐板、被放置與所述第二板的所述第一面接觸的所述第一板的所述第 一面、被定位使得不能彼此接觸的所述第一板和所述第二板的所述槽；
[0065] ii)在包括以下的接口板上粘附結(jié)合薄膜、片或板：
[0066] 面，配備有槽；和
[0067] 流體連接裝置，定位使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置；
[0068] 使得覆蓋所述接口板的所述槽；
[0069] iii)氣密組裝所述支撐板與所述接口板，使得所述接口板的所述流體連接裝置與 所述支撐板的所述第二流體連接裝置連接。
[0070] 有利地，所述支撐板和所述接口板是乙烯_降冰片烯共聚物制成，其玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度是高于150°C，并且覆蓋所述槽的所述薄膜、片或板是聚丙烯制成。
[0071] 本發(fā)明的三個(gè)方面涉及用于合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置，其特征在于，它包括根 據(jù)本發(fā)明的一次性模塊。
[0072] 有利地，通過本發(fā)明的方法制造本發(fā)明的一次性模塊。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0073] 圖1示出根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的視圖；
[0074] 圖2示出根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的上部分的視圖；
[0075] 圖3示出根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的下部分的視圖；
[0076] 圖4示出根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的接口板的背面的視圖；
[0077] 圖5示出包括根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的合成裝置的視圖；
[0078] 圖6示出根據(jù)發(fā)明的第二實(shí)施方式的一次性模塊的上部分的視圖；
[0079] 圖7示出根據(jù)發(fā)明的第三實(shí)施方式的一次性模塊的支撐板和接口板的視圖；
[0080] 圖8示出用于制造根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的方法的第一實(shí)施方式的示意圖。
[0081] 圖9示出用于制造根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的方法的第二實(shí)施方式的示意圖。 [0082] 圖10示出根據(jù)本發(fā)明的一次性模塊的全局視圖。
[0083] 圖11示出圖10所示的模塊的支撐板的部分。
[0084] 圖12示出圖10所示的模塊的支撐板的另一視圖。
[0085] 圖13示出圖10所示的模塊的接口板的部分。
[0086] 圖沒有按比例繪制。

【具體實(shí)施方式】
[0087] 依據(jù)其是示例性的發(fā)明并且其不應(yīng)當(dāng)以限制性方式解釋的【具體實(shí)施方式】描述本 發(fā)明。更通常地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將要理解，本發(fā)明并不局限于以下已經(jīng)特別示出和/或 描述的。
[0088] 使用的動(dòng)詞"包含（comprise) "、"包括（include) "、" 由…組成（consist of) "、 "配備有"、或任何其他可替代的和它們各自的結(jié)合不排除存在除了那些示出的要素。
[0089] 上述元件前使用冠詞"一種（one) "、"該（the) "不排除存在多個(gè)這種要素。
[0090] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于自動(dòng)合成放射性示蹤劑的宏觀流體 (macrofluidic)裝置的一次性模塊100。
[0091] 優(yōu)選地，一次性模塊包括：
[0092] -至少一個(gè)溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑燒瓶102、103、104、105 ;
[0093] -反應(yīng)器 106 ;
[0094] _流體傳送裝置，包括導(dǎo)管和用于打開和關(guān)閉所述導(dǎo)管的閥；和
[0095] _支撐板101，支撐所述反應(yīng)器106和所述至少一個(gè)燒瓶。
[0096] 將用于合成的宏觀流體裝置定義為合成裝置，對于其至少反應(yīng)器可以包含大于 lml體積的液體。優(yōu)選地，試劑燒瓶也能夠包含大于lml體積的液體。仍然更優(yōu)選地，導(dǎo)管 截面直徑大于1mm。
[0097] -次性模塊100的特征在于至少一個(gè)導(dǎo)管被整合至一次性模塊100的主體內(nèi)。優(yōu) 選地，將所有導(dǎo)管的全部整合至一次性模塊的主體內(nèi)。
[0098] 因此,避免使用軟管作為流體傳送裝置。
[0099] 優(yōu)選地，用所述支撐板101和垂直于所述支撐板101的第二接口板115形成所述 一次性模塊100的主體。
[0100] 優(yōu)選地，通過附接裝置對著接口板115附接所述支撐板101。
[0101] 優(yōu)選地，將密封墊片包括在所述支撐板和所述接口板115之間。
[0102] 優(yōu)選地，一次性模塊100包括：
[0103] ?第一流體傳送裝置，布置使得允許將所述化學(xué)試劑從所述燒瓶傳送至所述反應(yīng) 器；
[0104] ?第二流體傳送裝置，布置使得允許將氣流引導(dǎo)至所述反應(yīng)器；和
[0105] ?第三流體傳送裝置，布置使得排放在所述反應(yīng)器得到的產(chǎn)品。
[0106] 優(yōu)選地，所述支撐板101包括用于所述至少一個(gè)所謂的燒瓶的附接裝置。
[0107] 優(yōu)選地，所述支撐板101包括用于試劑燒瓶的流體連接裝置114和用于反應(yīng)器的 流體連接裝置114'。
[0108] 優(yōu)選地，用橡膠隔片密封所述至少一個(gè)試劑燒瓶，并且所述流體傳送裝置包括能 夠刺穿所述隔片的尖銳的流體連接裝置114,所述流體連接裝置與所述支撐板是模制塑料 材料的。因此，可以通過手以需要的壓力連接燒瓶，其產(chǎn)生用較厚的隔片密封燒瓶并避免液 體蒸發(fā)可能的可能性。用這個(gè)構(gòu)造，還避免了燒瓶從它們的附接裝置脫出的問題。
[0109] 優(yōu)選地，支撐板101包括浸入所述反應(yīng)器的管108,所述柱塞管108連接至所述第 三流體傳送裝置以排放反應(yīng)產(chǎn)品。
[0110] 優(yōu)選地，對著反應(yīng)器的壁模制柱塞管。
[0111] 優(yōu)選地，所述一次性模塊100的部分由醫(yī)用級（例如，以…之名銷售的）聚丙烯制 成，而所述一次性模塊的另一部分是由以Topas?之名銷售的乙烯-降冰片烯共聚物制成。 用于生產(chǎn)用于制備放射性藥物的裝置的這些材料是通過FDA(食品與藥品管理局）認(rèn)證的。
[0112] 根據(jù)發(fā)明的第一實(shí)施方式，由附接裝置將所述反應(yīng)器106附接在支撐板上。根據(jù) 本發(fā)明的第二實(shí)施方式，對著在支撐板101的主體焊接反應(yīng)器。根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方 式，連同支撐板101模制反應(yīng)器的第一部分，并且對著反應(yīng)器的第一部分焊接反應(yīng)器的第 二部分。反應(yīng)器106優(yōu)選地由對可見光透明的、并且在合成放射性藥物產(chǎn)品用到的溶液 (如，例如，包含乙腈、酸或堿的溶液）的存在下是化學(xué)惰性的、并且耐熱溫度高于150°C的 塑料材料制成。
[0113] 優(yōu)選地，反應(yīng)器是乙烯-降冰片烯共聚物制成，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是高于150°C。 由TOPAS Advanced Polymers GmbH以6015系列和6017系列之名銷售這種共聚物，分別具 有160°C和178°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，乙烯-降冰片烯共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與共聚物中 降冰片烯水平成比例。這種材料具有不包含任何硅或其他金屬如鋁或硼的優(yōu)勢，如在文獻(xiàn) W02011084763中描述的，其在痕量的狀態(tài)下可以對親核取代反應(yīng)的產(chǎn)率有影響。
[0114] 優(yōu)選地，一次性模塊100的接口板115包括接口 113 (圖4)用于連接至用于合成 放射性藥物產(chǎn)品的合成裝置300的固定模塊200,如，例如，由 申請人:銷售的Synt:hera_?并 且在通過引用結(jié)合的文獻(xiàn)US 7, 235, 216中更詳細(xì)描述的固定模塊。優(yōu)選地，所述接口 113 包括用于流體的入口和出口。
[0115] 本發(fā)明的第一7K例件實(shí)施方式:
[0116] 圖1-圖5涉及旨在用于合成18F-氟脫氧葡萄糖（18[F]-FDG)的一次性模塊的非 限制性實(shí)例。合成18[F]-FDG并非一次性模塊的用途的限制，通過采用一次性模塊，例如， 通過改變傳送裝置的布置、化學(xué)試劑燒瓶的數(shù)目和內(nèi)容，可以合成其他放射性藥物示蹤劑。
[0117] 根據(jù)本發(fā)明的具體地實(shí)施方式，如圖1-圖3所示的，一次性模塊100的主體包括 支撐板101和基本上垂直于所述支撐板101的第二接口板115。如圖1和圖2所示的，支撐 板101包括第一面109,包括：
[0118] -第一試劑燒瓶102,包含4, 7, 13, 16, 21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8] 二十六烷，以Kryptofix 2. 2. 2之名更已知的乙腈溶液；
[0119] -第二試劑燒瓶103，包含3-D-吡喃甘露糖1，3,4,6_四-0-乙 酸酯 2-〇_ 三氟甲橫酸酯（0-D-mannopyranose 1,3,4,6_tetra-〇 acetate 2-〇-trifluoromethanesulfonate)、1，3, 4, 6-四-〇-乙醜基-2_〇-三氟甲橫醜基-0 -D-甘 露-批喃糖（1，3, 4, 6-tetra-〇-acetyl-2-〇-trifluoromethanesulfonyl-0 -D-manno-pyr a nose)，以甘露糖三氟甲磺酸之名更已知的乙腈溶液；
[0120] -第三試劑燒瓶105,包含在水中的NaOH溶液；
[0121] -第四燒瓶104,包含水。
[0122] 優(yōu)選地用橡膠隔片密封燒瓶102、103、104和105。第一面109還包括流體連接裝 置114,例如能夠刺入所述燒瓶的隔片的針。第一面109還包括用于包含陰離子交換器樹脂 的F-18萃取柱柱體（優(yōu)選地QMA Waters柱體）（為了清楚起見，沒有在圖中示出）的第一 入口 110和出口 110'流體連接裝置，和用于18F-FDG純化柱體（為了清楚起見，沒有在圖 中示出）的第二入口 111和出口 111'流體連接裝置。
[0123] 支撐板101包括如圖3所示的第二面112,在其上或者通過附接裝置或者通過焊接 或者通過連同板模制或者通過任何其他的附接方法附接反應(yīng)器1〇6(為了清楚起見，沒有 在圖3中示出）。第二面112進(jìn)一步包括用于排放在合成結(jié)束得到的18F-FDG的液體出口 04。
[0124] 接口板115包括支撐所述支撐板101的前面116和用作用于將一次性模塊100附 接在固定模塊上（例如，在文獻(xiàn)US 7, 235, 216中描述的）的接口的后面113。
[0125] 圖2示出在支撐板的所述第一面109的中心的一次性模塊100和接口板115的前 面116的一部分的視圖。雙通閥V2、V4、V5和V6位于接口板115的上部分。
[0126] 圖3示出在支撐板的第二面112的中心的一次性模塊和接口板115的下部分的視 圖。三通閥V1、V3、V7、V8位于接口板115的下部分。
[0127] 圖4示出一次性模塊，以及更具體地接口板115的后部分113,用作與固定模塊的 接口的后視圖。
[0128] 接口板115的后部分113包括：
[0129] -入口 E1，用于使流體流出用于生產(chǎn)放射性同位素的靶向物，流體通常是富含 0-18 (180)的含 F-18 的水；
[0130] -液體的第一出口 01，用于排放富含0-18的水；
[0131] -惰性氣體入口 E2,如，例如，氦氣；
[0132] -出口 02,用于施加真空；
[0133] -出口 03，用于從反應(yīng)排放廢料。
[0134] 圖4還示出包括在接口板115中的閥￥1、￥2、￥3、￥4、￥5、￥6、￥7和￥8的后部分，這 些閥中的每個(gè)包括用于固定模塊200的閥致動(dòng)器的殼體。
[0135] 一次性模塊包括完全整合至一次性模塊主體內(nèi)的多個(gè)通道：
[0136] -第一通道14,將入口 E1連接至閥VI ;
[0137] -第二通道1，橫跨支撐板并且將閥VI連接至閥V2 ;
[0138] -第三通道2,將包含Kryptofix的第一試劑燒瓶102連接至閥V2 ;
[0139] -第四通道15,通過18F捕獲柱體的入口流體連接110連接閥VI ;
[0140] -第五通道16,將18F捕獲柱體的出口流體連接裝置110'連接至閥V3 ;
[0141] -第六通道17,將閥V3連接至出口 01 ;
[0142] -第七通道4,將閥V3連接至反應(yīng)器106 ;
[0143] -第八通道3,將包含甘露糖三氟甲磺酸的第二試劑燒瓶103連接至閥V4 ;
[0144] -第九通道5,將閥V4連接至反應(yīng)器106 ;
[0145] -第十通道6,將氣體入口 E2連接至反應(yīng)器106 ;
[0146] -第^^一通道7,將反應(yīng)器106連接至用于真空的出口 02 ;
[0147] -第十二通道11，將包含NaOH的第三燒瓶105連接至閥V5 ;
[0148] -第十三通道8,將閥V5連接至反應(yīng)器106 ;
[0149] -第十四通道12,將包含水的第四燒瓶104連接至閥V6 ;
[0150] -第十五通道9,將閥V6連接至反應(yīng)器106 ;
[0151] -第十六通道10,將在反應(yīng)器106中的柱塞管連接至閥V7 ;
[0152] -第十七通道18,將閥V7連接至FDG純化柱體的入口流體連接裝置111 ;
[0153] -第十八通道20,將FDG純化柱體的出口流體連接裝置111'連接至閥V8 ;
[0154] -第十九通道19,將閥V8連接至用于從反應(yīng)排放廢料的出口 03 ;和
[0155] -第二十通道13,將閥V8連接至用于排放FDG的出口 04。
[0156] 本發(fā)明的第二示例件實(shí)施方式:
[0157] 圖6示出包括第一實(shí)施例的所有特征的本發(fā)明的第二示例性實(shí)施方式，并且其 中：
[0158] -在第二通道1與閥V2之間的連接以及閥V2和第三通道2之間的連接形成90° 的角；
[0159] -在第八通道3與閥V4之間的連接以及閥V4和第九通道5之間的連接形成90° 的角；
[0160] _在第十二通道11與閥V5之間的連接以及閥V5和第十三通道8之間的連接形成 90°的角；以及
[0161] -在第十五通道9與閥V6之間的連接以及閥V6和第十四通道12之間的連接形成 90°的角；
[0162] 在這種情況下，閥V2、V4、V5和V6是三通閥。因此，一次性模塊的所有閥是三通 閥，其使一次性模塊較易于加工并且成本較低。
[0163] 本發(fā)明的第三示例件實(shí)施方式:
[0164] 圖7示出包括第一和第二實(shí)施例的所有特征的本發(fā)明的第三示例性實(shí)施方式，但 是其中，通道網(wǎng)絡(luò)改變使得避免通道在支撐板101上交叉。
[0165] 同樣，改變接口板115使得通道4和通道5連接起來以形成公用通道4+5,并且使 得通道9與通道8連接起來以形成公用通道8+9。隨著試劑的入口通道的這種連接，有可能 降低朝向反應(yīng)器106的通道數(shù)目，其簡化支撐板101。
[0166] 根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及用于制造用于自動(dòng)化宏觀流體裝置（如以上所描述的 用于合成放射性示蹤劑）的一次性模塊的方法。
[0167] 方法包括用于在基本平的并且配備有槽的一次性模塊上組裝（例如，通過粘附結(jié) 合或焊接）薄膜、片或板的步驟，使得通過薄膜或板的方式氣密覆蓋所述槽以形成能夠傳 送化學(xué)試劑、氣體或產(chǎn)品的導(dǎo)管或?qū)Ч懿糠帧?br> [0168] 根據(jù)方法的第一實(shí)施方式,以以下方式進(jìn)行用于制造一次性模塊的方法：
[0169] 在第一步驟中，將薄膜、片或板400組裝在包括以下的支撐板上：
[0170] 第一面，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0171] 垂直于所述第一面的面，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連接裝置，
[0172] 使得氣密覆蓋所述槽。
[0173] 在第二步驟中，將另外的薄膜、另外的片或另外的板400'組裝在包括以下的接口 板115上：
[0174] 面116,配備有槽；和，
[0175] 流體連接裝置，定位使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置；
[0176] 使得氣密覆蓋所述接口板的所述槽。
[0177] 或者預(yù)先穿孔或者在粘附結(jié)合之后刺穿組裝在接口板115上的薄膜、片或板 400',使得每個(gè)流體連接裝置是無阻礙的（de-obstructed)。
[0178] 優(yōu)選地，通過沒有任何溶劑的熱焊接的方式進(jìn)行將薄膜、片或板粘附結(jié)合在所述 支撐板和所述接口板上，沒有任何溶劑的熱焊接例如激光焊接方法、超聲加熱方法或使用 加熱刀片的方法。
[0179] 在第三步驟中，組裝支撐板101與所述接口板115,使得使所述接口板115的所述 流體連接裝置與所述支撐板101的所述第二流體連接裝置連接。
[0180] 優(yōu)選地，在組裝步驟中，在支撐板101和接口板115之間插入墊片401。
[0181] 優(yōu)選地，接口板115包括附接裝置403,其中，用夾子固定支撐板101，或反之亦然。 接口板115還包括用于定位在與配備有槽的面116相反的面113上的閥的位置。
[0182] 根據(jù)方法的第一實(shí)施方式的實(shí)施例，如圖8所示的，所述支撐板101包括：
[0183] 兩個(gè)相反的面109、112,配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0184] 面407,垂直于所述兩個(gè)相反的面，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連 接裝置。
[0185] 在如以上描述的方法的第一步驟中，將薄膜、片、或板400組裝在配備有槽和流體 連接的每個(gè)相反的面1〇9、112上，使得氣密覆蓋所述槽。
[0186] 優(yōu)選地，開放的圓柱形部分406從支撐板101由其下表面112垂直向下延伸。優(yōu) 選地，對著開放的圓柱形部分406的壁模制柱塞管108。在隨后的在支撐板101的下面112 上組裝薄膜、片或板400的步驟中，將圓形部件402焊接至圓柱形部分的基部（base)，使得 形成反應(yīng)器106。
[0187] 根據(jù)在圖9中所示的方法的第二實(shí)施方式,以以下方式進(jìn)行用于制造一次性模塊 的方法：
[0188] 在第一步驟中，第一板404包括：
[0189] 第一面410,配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0190] 垂直于所述第一面的面411，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連接裝 置，
[0191] 并且第二板405包括：
[0192] 第一面410'，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置；
[0193] 垂直于所述第一面的面411'，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體連接 裝置，
[0194] 模壓加工第一板404和第二板405使得形成支撐板101，放置所述第一板404的所 述第一面410使得與所述第二板405的所述第一面410'接觸，定位所述第一板404的所述 槽和所述第二板405的所述槽使得不能彼此接觸。
[0195] 優(yōu)選地，第二板405包括從下表面112朝向板405的底部垂直延伸的開放的圓柱 形部分406'。優(yōu)選地，對著開放的圓柱形部分406'的壁模制柱塞管108。在用于模壓加 工第一板404與第二板405的步驟的預(yù)備步驟或后續(xù)步驟中，將圓形部件402焊接在圓柱 形部分的基部使得形成反應(yīng)器106。
[0196] 在第二步驟中，將薄膜、片或板400'組裝在包含以下的接口板115上：
[0197] 面116,配備有槽；和，
[0198] 流體連接裝置，定位使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置；
[0199] 使得氣密覆蓋所述接口板115的所述槽。
[0200] 優(yōu)選地，通過沒有任何溶劑的熱焊接進(jìn)行將薄膜、片或板400組裝在所述接口板 115上，沒有任何溶劑的熱焊接例如激光方法、超聲加熱方法或使用加熱片的方法。
[0201] 或者預(yù)先穿孔或者在粘附結(jié)合之后刺穿組裝在接口板115上的薄膜、片或板 400'，使得每個(gè)流體連接裝置是無阻礙的。
[0202] 在第三步驟中，組裝所述支撐板101與接口板115,使得將接口板115的所述流體 連接裝置與所述支撐板101的所述第二流體連接裝置連接。
[0203] 優(yōu)選地，在組裝步驟中，在支撐板101和接口板115之間插入墊片401。
[0204] 優(yōu)選地，接口板包括附接裝置403,其中，用夾子固定支撐板101，或反之亦然。接 口板115還包括定位在與配備有槽的面116相反的面113上的閥。
[0205] 優(yōu)選地，獨(dú)立于（independently of)用于制造一次性模塊的方法的實(shí)施方式，所 述支撐板101和所述接口板115是乙烯_降冰片烯共聚物制成，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于 150°C，并且覆蓋所述槽的所述薄膜、片或板是聚丙烯制成。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，支撐板101 和接口板115形成一個(gè)單元部件而不是兩個(gè)分離的和組裝的部件。
[0206] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，模塊包括接口裝置整合至其內(nèi)的支撐板101，接口裝置如閥 V1-V8、流體入口 E1-E2和流體出口 01-03。關(guān)于以上描述的實(shí)施方式，通過增加支撐板的厚 度可以實(shí)現(xiàn)該實(shí)施方式，使得在垂直于板的平面的所述板的壁內(nèi)容納接口裝置。另一個(gè)可 能性是提供配備有包括至少一個(gè)化學(xué)試劑燒瓶的剛性連接裝置的中間部分的支撐板，并且 該部分位于相對于中間部分的側(cè)向，但是與中間部分在一個(gè)平面中，側(cè)向部分配備有所述 接口裝置。在圖10-13所示的實(shí)施方式中，在支撐板101和接口板115之間的連接是通過 用支撐板固定并用夾子501附接至接口板的側(cè)翼500保證的。
[0207] 支撐板101由配備有槽503的第一板502和配備有孔505和506 (用于連接至在 組裝后由槽503形成的導(dǎo)管）的第二板504組裝而成。用第二板504固定翼500。第一組 孔505連接至安裝在支撐板上的燒瓶506。第二組孔507通過部分504的內(nèi)部連接至在第 二板504的垂直面509的孔508。因此，這是與圖9所示的那一個(gè)類似的實(shí)施方式，除了在 兩個(gè)部分（圖9中的404和405)中的一個(gè)都發(fā)現(xiàn)了槽503以外。
[0208] 通過組裝以下三個(gè)部分形成接口板115:
[0209] -板510,配備有槽511和配置使得連接至支撐板101的孔508的孔512，
[0210] -板513,包括平面514,其將被對著槽511放置以產(chǎn)生通道，和面515,包括用于連 接閥和流體入口和出口的裝置516,和
[0211] -第三板517，包括用于容納不同類型的閥519的孔518，和用于流體入口和出口的 孔520。如圖12所示，將密封裝置521插在板101和115之間。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于在由化學(xué)試劑開始合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置（300)中使用的一次性模 塊（100)，所述一次性模塊（100)包括： -支撐板（101)，包括與至少一個(gè)處于溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑的燒瓶（102、103、 104、105)和反應(yīng)器（106)的剛性連接裝置（114); -接口裝置（115)，具有所述合成裝置（300)的固定模塊，接觸所述支撐板（101)或整 合至所述支撐板（101)內(nèi)，所述接口裝置包括至少一個(gè)閥（V1-V8)和/或至少一個(gè)流體入 口（E1、E2)和/或至少一個(gè)流體出口（01、02、03); -至少一個(gè)導(dǎo)管（1-20)，連接至所述至少一個(gè)閥（V1-V8)或所述至少一個(gè)流體入口 (E1、E2)或所述至少一個(gè)流體出口（01、02、03)， 其特征在于，所述導(dǎo)管（1-20)中的至少一個(gè)被整合至所述一次性模塊（100)的主體 內(nèi)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一次性模塊（100)，其中，所述接口裝置作為包括所述至少一 個(gè)閥（V1-V8)、所述至少一個(gè)流體入口（E1、E2)和所述至少一個(gè)流體出口（01、02、03)并且 與所述支撐板（101)接觸的接口板（115)出現(xiàn)， 其特征在于，所述導(dǎo)管（1-20)中的至少一個(gè)被整合至所述支撐板（101)內(nèi)和/或至所 述接口板（115)內(nèi)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一次性模塊，其中，所有的所述導(dǎo)管（1-20)被整合至所述支 撐板（101)內(nèi)和/或至所述接口板（115)內(nèi)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一次性模塊，其特征在于，在所述支撐板（101)和所述 接口板（115)之間的連接是通過與所述支撐板（101)緊固并且用夾子（501)附接至接口板 (115)的側(cè)翼（500)而進(jìn)行的。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其中，所述剛性連接裝置（114)以 至少一根針的形式出現(xiàn)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其中，連同所述支撐板模制所述剛 性連接裝置，或?qū)⑺鲋伟灏材Ｖ圃谥辽僖桓饘籴樕稀?br> 7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其特征在于，所述一次性模塊包括 所述至少一個(gè)溶劑中的溶液形式的化學(xué)試劑的燒瓶（102、103、104、105)。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其特征在于，所述一次性模塊包 括： -導(dǎo)管（1、2、3、4、5、8、9、11、12、15、16)，布置使得允許將所述化學(xué)試劑傳送至所述反 應(yīng)器； -導(dǎo)管￠)，布置使得允許將氣流引導(dǎo)至所述反應(yīng)器內(nèi)； -導(dǎo)管（7)，布置使得在所述反應(yīng)器中施加真空； -導(dǎo)管（10)，布置用于允許排放在所述反應(yīng)器中得到的產(chǎn)品。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其特征在于，所述支撐板（101)包 括用于所述至少一個(gè)燒瓶的附接裝置（107)。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其特征在于，所述反應(yīng)器（106)是 在合成放射性藥物產(chǎn)品用到的溶液的存在下為化學(xué)惰性的塑料材料制成，并且耐熱溫度高 于 150°C。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的一次性模塊，其特征在于，所述塑料材料是乙烯-降冰片烯 共聚物制成，所述乙烯-降冰片烯共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于150°c。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一次性模塊，其特征在于，所述一次性模塊是由 根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的方法得到的。
13. -種用于制造在合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置中使用的一次性模塊的方法，所述方 法包括將薄膜、片或板（400、404、405、504、400、513)組裝在基本平的并且配備有槽的一次 性模塊板（1〇1、405、404、502、115、510)上的步驟，使得氣密覆蓋所述槽以形成能夠傳送化 學(xué)試劑、氣體或產(chǎn)品的導(dǎo)管或?qū)Ч懿糠帧?br> 14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟： i) 在包括以下的支撐板上組裝薄膜、片或板（400): ?第一面（109、112)，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置（114、114'、110、 110， 、111、111，）； ?垂直于所述第一面（1〇9、112)的面（407)，所述垂直面包括與所述槽連通的第二流體 連接裝置， 使得氣密覆蓋所述槽； ii) 在包括以下的接口板（115)上組裝薄膜、片或板（400'): ?面（116)，配備有槽；和 ?流體連接裝置，其被定位為使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置； 使得覆蓋所述接口板（115)的所述槽； iii) 氣密組裝所述支撐板（101)與所述接口板（115)，使得使所述接口板（115)的所 述流體連接裝置與所述支撐板（101)的所述第二流體連接裝置連接。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述方法，其特征在于，通過在所述支撐板（101)和所述接口板 (115)之間插入墊片進(jìn)行所述氣密組裝步驟。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： i) 模壓加工包括以下的第一板（404): ?第一面（410)，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置（114、110、110'、111、 111，）； ?垂直于所述第一面（410)的面（411)，所述垂直面（411)包括與所述槽連通的第二流 體連接裝置， 和包括以下的第二板（405): ?第一面（410')，配備有槽和連接至所述槽的第一流體連接裝置（114'); ?垂直于所述第一面（410')的面（411')，所述垂直面（411')包括與所述槽連通 的第二流體連接裝置， 使得形成支撐板（101)、被放置與所述第二板（405)的所述第一面（410')接觸的所 述第一板（404)的所述第一面（410)、被定位使得不彼此接觸的所述第一板和所述第二板 的所述槽； ii) 在包括以下的接口板（115)上粘附結(jié)合薄膜、片或板（400'): ?面（116)，配備有槽；和 ?流體連接裝置，定位使得能夠連接至所述支撐板的所述第二流體連接裝置； 使得覆蓋所述接口板（115)的所述槽； iii)氣密組裝所述支撐板（101)與所述接口板（115)，使得使所述接口板（115)的所 述流體連接裝置與所述支撐板（101)的所述第二流體連接裝置連接。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13-16所述的方法，其特征在于，所述支撐板（101)和/或所述接口 板（115)是乙烯-降冰片烯共聚物制成，所述乙烯-降冰片烯共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高 于150°C，并且覆蓋所述槽的所述薄膜、片或板是聚丙烯制成。
18. -種用于合成放射性藥物產(chǎn)品的裝置（300)，其特征在于，所述裝置（300)包括根 據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的一次性模塊（100)。
【文檔編號】C07B59/00GK104350031SQ201380028647
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】伯納德·拉姆貝丁, 米歇爾·居耶特, 克里斯托弗·索瓦若 申請人:離子束應(yīng)用股份有限公司