一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，該合成方法第一步為格氏反應(yīng)，首先將鎂屑、碘和鹵代烴引發(fā)劑依次加入溶劑中，再緩慢滴加式（Ⅱ）化合物4-甲氧基溴芐和溶劑的混合液，再向反應(yīng)液中滴加式（Ⅰ）化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉和溶劑的混合液，經(jīng)反應(yīng)、后處理得到式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基芐基）-1,2,3,4-四氫異喹啉；第二步用酸脫掉式（Ⅲ）化合物的保護(hù)基團(tuán)后，再用堿游離得到去甲烏藥堿，最后成鹽得到鹽酸去甲烏藥堿（Ⅳ）。本發(fā)明合成方法中未使用危險(xiǎn)化學(xué)品，而且反應(yīng)步驟少、條件溫和，副反應(yīng)少，后處理簡單，降低了生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)品總收率和純度得到較大提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸去甲烏藥堿的化學(xué)名為:1- (4-羥基芐基)-6，7- 二羥基-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽，CAS登記號:11041-94-4。鹽酸去甲烏藥堿可以使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、舒張壓降低，同時可增加心輸出量、冠脈血流量，改善竇房結(jié)傳導(dǎo)功能，在心功能不全和慢
性心律紊亂的治療中療效顯著。其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，該合成方法包括以下步驟: 51、將鎂屑加入溶劑中形成反應(yīng)體系，攪拌下加入碘，繼續(xù)攪拌5~15min后加入I~3滴鹵代烴引發(fā)劑，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液顏色消失后將反應(yīng)體系降溫至_5~5°C，將式(II)化合物和溶劑的混合液滴加到反應(yīng)體系中，并將反應(yīng)體系降溫至-70~-60°C，然后將式(I )化合物和溶劑的混合液滴加到反應(yīng)體系中，滴加完后在-70~-60°C下攪拌1-3小時，然后升溫至_5~5°C，加水?dāng)嚢?0-40min后萃取、分液、干燥、濃縮得到式(III)化合物； 52、將式(III)化合物溶于酸性溶液中形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液加熱至120-140°C回流反應(yīng)4_6h，然后冷卻至室溫，析出大量固體，過濾后將固體溶于水中，加入堿性溶液攪拌3-5h，過濾得到去甲烏藥堿，再加入鹽酸水溶液，在70-90°C條件下攪拌3-5h，冷卻至20-25°C過濾烘干得到最終產(chǎn)品鹽酸去甲烏藥堿(IV);其中式(I )、式(II)、式(III)化合物和鹽酸去甲烏藥堿(IV)的結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，其特征在于，步驟SI中所述的溶劑為無水こ醚、無水四氫呋喃、無水2-甲基四氫呋喃中的ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，其特征在于，步驟SI中所述的鹵代烴引發(fā)劑為碘甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷中的ー種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，其特征在于，步驟SI中所述的碘和鎂屑的摩爾比為1: (95-105);所述的式(I )化合物和式(II)化合物的摩爾比為1:(1.2-2.0)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的酸性溶液為氫溴酸、硫酸、甲酸、檸檬酸、DowerfO強(qiáng)酸性樹脂、甲磺酸、對甲苯磺酸中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，其特征在干，步驟S2中所述的堿性溶液為氨水、碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液中的ー種或多種。
【文檔編號】C07D217/20GK103554022SQ201310534046
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】李志強(qiáng), 儲成鋼, 賀世杰, 王伸勇, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司