一種磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，按以下步驟操作：以THF為溶劑，硼基保護(hù)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷（Ⅰ）和4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷（Ⅱ）為原料，經(jīng)氫化鈉活化開環(huán)縮合，所得中間體（Ⅲ）經(jīng)溫和水解得中間體（Ⅳ），中間體（Ⅳ）再相繼與氯乙酸或溴乙酸及三氧化二釓反應(yīng)制備釓布醇，粗品經(jīng)脫鹽，重結(jié)晶制得釓布醇純品本發(fā)明的有益效果在于：反應(yīng)條件溫和，選擇性高，儀器設(shè)備要求較低，工藝操作簡單，總收率高，產(chǎn)品純度高，純化方法簡便，環(huán)保壓力小，更適于適合于工業(yè)大生產(chǎn)。
【專利說明】一種磁共振成像對(duì)比劑禮布醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]稀土(rare earth)是化學(xué)元素周期表中鑭系元素，共包含17種元素。自上世紀(jì)60年代以來稀土化合物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)具有一系列特殊的藥效作用，近年來，人們?cè)谙⊥良跋⊥僚浜衔锏目鼓[瘤、抗突變、抗菌、抗病毒，以及其對(duì)消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用等方面的研究均取得了很大的進(jìn)展。到目前為止，臨床上應(yīng)用最廣的是稀土元素之一是金屬釓，以釓為中心的配合物類靶向磁共振技術(shù)已經(jīng)成為近年來產(chǎn)生的新型磁共振成像技術(shù)的核心，至 2013 年初 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了包括 Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist和gadoterate meglumine在內(nèi)的7種含禮對(duì)比劑。
[0003]含釓對(duì)比 劑已經(jīng)成為臨床上應(yīng)用最多的M R I對(duì)比劑，全世界范圍內(nèi)已經(jīng)使用超過兩億次。但隨著對(duì)腎源性系統(tǒng)性纖維化的不斷報(bào)道，越來越多的證據(jù)表明腎源性系統(tǒng)性纖維化發(fā)病與釓對(duì)比劑的使用有著密切聯(lián)系。
[0004]釓布醇為第6個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)磁共振成像的以釓為基礎(chǔ)的對(duì)比劑，與其他含釓對(duì)比劑相同，釓布醇也有可能引發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化等一些不良反應(yīng)，但是目前認(rèn)為釓布醇是一個(gè)腎源性系統(tǒng)性纖維化風(fēng)險(xiǎn)較低的以釓為基礎(chǔ)的對(duì)比劑，并且是急性腎損傷或者慢性、嚴(yán)重腎臟疾病患者也可以使用的一種以釓為基礎(chǔ)的對(duì)比劑。由于釓布醇的耐受性好、毒性低、成像效果好，其高濃度制劑在需大量對(duì)比劑的磁共振成像中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，且臨床試驗(yàn)證明，其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此，釓布醇具有良好的應(yīng)用前景，開發(fā)更為實(shí)用性的合成工藝也變的尤其迫切。
[0005]Platzek, J.等在專利 DE4009119;EP0448191 ;US2002176823;US6399043 中報(bào)道的釓布醇合成路線如下反應(yīng)方程式所示:以1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷與苯磺酰氯反應(yīng)所制備的環(huán)上的3個(gè)氨基被苯磺酰保護(hù)化合物(I )，與4，4- 二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5，I, 0]辛烷(2)發(fā)生環(huán)氧基開環(huán)反應(yīng)得到化合物(3)，化合物(3)在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行苯磺?；摫Ｗo(hù)得到單取代的化合物(4)，(4)與溴乙酸鉀進(jìn)行取代反應(yīng)，然后進(jìn)行酸水解得到化合物脫去二醇的縮酮保護(hù)，再與三氧化二釓反應(yīng)得到目標(biāo)化合物釓布醇(5 )。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于按以下步驟操作:以THF為溶劑，硼基保護(hù)的1，4，7，10_四氮雜環(huán)十二烷(I )和4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷(II)為原料，經(jīng)氫化鈉活化開環(huán)縮合，所得中間體(III)經(jīng)溫和水解得中間體(IV)，中間體(IV)再相繼與氯乙酸或溴乙酸及三氧化二釓反應(yīng)制備釓布醇，粗品經(jīng)脫鹽，重結(jié)晶制得釓布醇純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于:硼基保護(hù)的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷在THF中的濃度為0.8M-1.5M。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于:按摩爾比計(jì)，硼基保護(hù)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(I ):氫化鈉:4，4- 二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷(II):氯乙酸或溴乙酸:氫氧化鈉或氫氧化鋰或氫氧化鉀:三氧化二釓=1.0:1.1—1.5:1.0—1.3:3.2—4.0:5.0—10.0:0.5—0.6。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于:硼基保護(hù)的1，4，7，10_四氮雜環(huán)十二烷(I )和4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷(II)的反應(yīng)溫度為20-30°C ;中間體(III)的水解脫保護(hù)反應(yīng)溫度為20-30°C ;所述的中間體(IV)與氯乙酸或溴乙酸在堿性條件下制備得到中間體(V)的取代反應(yīng)溫度為40-70°C ;中間體(V)的4，4-二甲基縮酮基團(tuán)在鹽酸條件下脫保護(hù)得到產(chǎn)物(VI)的反應(yīng)溫度為40-50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于:中間體 (IV)與氯乙酸或溴乙酸在堿性條件下的取代反應(yīng)溫度為50-60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磁共振成像對(duì)比劑釓布醇的制備方法，其特征在于:中間體(V)的4，4-二甲基縮酮基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)時(shí)的pH為0.5-1.5 ;脫保護(hù)得到產(chǎn)物(VI)與三氧化二釓反應(yīng)的PH為1.0-3.0，反應(yīng)所用溶劑為乙醇，溶解溫度60-80°C ;粗品精制所用溶劑為95%乙醇。
【文檔編號(hào)】C07D257/02GK103613557SQ201310491281
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】秦華利, 熊峰, 張智 申請(qǐng)人:武漢利寶瑞醫(yī)藥科技有限公司