一種新型非布司他晶型a及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)結(jié)晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型的單一非布司他晶型A及其制備方法。本發(fā)明提供的晶型A粒度D50為16～25μm，其粒度分布曲線呈正態(tài)單峰分布，其制劑溶出度好、溶出曲線無(wú)偏差，生物利用度高。本發(fā)明還提供了制備方法，能制備單一非布司他晶型A，且收率高達(dá)95%以上。同時(shí)制備工藝穩(wěn)定、結(jié)晶條件溫和、所用溶劑量少，在工業(yè)化大生產(chǎn)中，大大降低生產(chǎn)成本，有利于溶劑回收套用，利于營(yíng)造綠色安全生產(chǎn)環(huán)境，非常適于產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種新型非布司他晶型A及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)結(jié)晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種單一非布司他晶型A及其制備方法。
技術(shù)背景
[0002]非布司他于2004年4月在歐盟批準(zhǔn)上市，于2009年2月在美國(guó)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。
[0003]非布司他是一種非嘌吟類(lèi)選擇性黃嘌吟氧化酶/黃嘌吟脫氫酶抑制劑，能夠抑制黃嘌吟氧化酶的氧化態(tài)和還原態(tài)，用于治療與尿酸過(guò)高有關(guān)的疾病。非布司他主要通過(guò)肝臟代謝，可以較好的避免別嘌吟醇因腎臟代謝和排泄引起的不良反應(yīng)。
[0004]非布司他的化學(xué)名稱(chēng)是2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，
具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種單一非布司他晶型A，其特征在于:粒度D5tl為16~25 μ m，且粒度分布曲線呈正態(tài)單峰分布。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的單一非布司他晶型A的方法，包括如下步驟: ①將非布司他加熱攪拌溶解在含有異丙醇的溶媒中； ②加晶種，等時(shí)間分段降溫； ③分尚、洗漆、干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟①中所述含有異丙醇的溶媒為異丙醇、異丙醇和水混合溶劑、異丙醇和正庚烷混合溶劑，優(yōu)選異丙醇、異丙醇和水混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟①中所述非布司他與異丙醇重量體積比為 30 ~150:1 (mg/ml),優(yōu)選 100 ~130:1 (mg/ml),更優(yōu)選 110 ~125:1 (mg/ml)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述異丙醇與水或正庚烷體積比為9:1~1:3,優(yōu)選4:1~1:2,更優(yōu)選4:1~1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2~5中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于:步驟②所述晶種為非布司他晶型A，粒度D5tl為3~15 μ m，優(yōu)選5~10 μ m ;按重量計(jì)，加入晶種量占非布司他投料量的0.3~2.0%,優(yōu)選0.5~1.5%,更優(yōu)選0.5~1.0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟②中所述的等時(shí)間分段降溫為降溫時(shí)間總長(zhǎng)為I~8小時(shí)，優(yōu)選4~8小時(shí)，更優(yōu)選6~8小時(shí)，降溫時(shí)間等分為3段；降溫速率為3.75~66°C /小時(shí)，其降溫速率為先慢后快的非線性降溫；溫度最終降至O~15°C，優(yōu)選5~15°C， 更優(yōu)選8~10°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:步驟②所述等時(shí)間分段降溫在第一段降溫速率為3.75~30°C /小時(shí)，第二段降溫速率為5.62~45°C /小時(shí)，最后一段降溫速率為8.25~66°C /小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟①所述攪拌速度為300~900轉(zhuǎn)/min0
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述干燥溫度為40~80°C，優(yōu)選50~60。。。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK103588723SQ201310409030
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】謝廳, 徐仲軍, 周玉寶 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司